Derivados de ciclopropilamida dirigidos al receptor H3 de histamina.

**Fórmula**

en donde:

R1 es arilo, heteroarilo, -C1-C6alquil-C1-C3alcoxi,

-C1-C6alquil-hidroxi, -C1-C6alquil-C(≥O)-NR11 R12, -S(≥O)2NR11R12,heterociclo, ciano, haloalquilo, -C(≥O)NR11R12, alcoxi, o halógeno;

R2 es C1-C6alquil o C3-C6cicloalquilo;

R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 son seleccionados cada uno independientemente de H y C1. C3alquilo; yR11 y R12 son seleccionados cada uno independientemente de H, -C1-C6alquilo, -C1-C3alquil-C1-C3alcoxi,heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O and N, heteroalquilo de6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O and N, - (C1-C3alquil)-(heteroarilo de 5miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O and N), -(C1-C3alquil)-(heteroarilo de 6miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O and N), haloalquilo, o R11, R12 y el N al cualestán enlazados vienen a formar juntos un heterocicloalquilo seleccionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, ypiperazinilo, en donde dicho heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyenteseleccionado de -C1-C3alquil and -C1-C6alquil-C1-C3alcoxi; y

dado que

i) al menos uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 es a C1-C3alquilo;

ii) la fórmula I no es **Fórmula**

cuando R1 es a -C(≥O)NR11R12 group unido por meta al fenilo, R2 es isopropilo, y R11 y R12 son H; y

iii) la fórmula I no está en la configuración cis en el ciclopropano.

Derivados de ciclopropilamida dirigidos al receptor H3 de histamina Se divulga aquí al menos un derivado de ciclopropilamida, al menos una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de ciclopropilamida divulgado aquí, y al menos un método para utilizar al menos un derivado de ciclopropilamida divulgado aquí para tratar al menos una condición asociada con el receptor H3 de histamina con los mismos.

El receptor H3 de histamina es de interés actual en el desarrollo de nuevos medicamentos. El receptor H3 es un autoreceptor presináptico localizado tanto en sistema nervioso central como en el periférico, la piel y en órganos, tales como, por ejemplo, el pulmón, el intestino, probablemente el bazo y el tracto gastrointestinal. Evidencia reciente sugiere que el receptor H3 tiene actividad constitutiva intrínseca in vitro así como in vivo (esto es, es activo en ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. El receptor H3 de histamina ha demostrado regular la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores, tales como, por ejemplo, serotonina y acetilcolina. Algunos ligandos de H3 de histamina, tales como, por ejemplo, un antagonista o un agonista inverso del receptor H3 de histamina puede incrementar la liberación de neurotransmisores en el cerebro, mientras que otros ligandos H3 de histamina tales como, por ejemplo, agonistas del receptor de H3 de histamina pueden inhibir la biosíntesis de histamina, así como, inhibir la liberación de neurotransmisores. Esto sugiere que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor H3 de la histamina podrían mediar la actividad neuronal. Como resultado, se han abordado esfuerzos para desarrollar nuevos agentes terapéuticos que se dirijan al receptor H3 de histamina.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) para el Ejemplo 35 (Forma Cristalina I) .

Se describen aquí compuestos de la fórmula I, o enantiómeros o diastereómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I o enantiómeros o diastereómeros de los mismos, o mezclas de los mismos:

en donde:

R1 es arilo, heteroarilo, -C1-C6alquil-C1-C3alcoxi, -C1-C6alquil-hidroxi, -C1-C6alquil-C (=O) -NR11R12, -S (=O) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=O) NR11R12, alcoxi, o halógeno;

R2 es C1-C6alquil o C3-C6cicloalquilo;

R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 son seleccionados cada uno independientemente de H y C1-C3alquilo; y

R11

y R12 son seleccionados cada uno independientemente de H, -C1-C6alquilo, -C1-C3alquil-C1-C3alcoxi, heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O y N, heteroalquilo de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O y N, - (C1-C3alquil) - (heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O y N) , - (C1-C3alquil) - (heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O y N) , haloalquilo, o R11, R12 y el N al cual están enlazados vienen a formar juntos un heterocicloalquilo seleccionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, y piperazinilo, en donde dicho heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de -C1-C3alquil y -C1-C6alquil-C1-C3alcoxi; y dado:

i) al menos uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 es a C1-C3alquilo;

ii) la fórmula I no es cuando R1 es un grupo -C (=O) NR11R12 unido por meta al fenilo, R2 es isopropilo, y R11 y R12 son H; y

iii) la fórmula I no está en la configuración cis en el ciclopropano.

Se describen aquí adicionalmente compuestos de acuerdo con la fórmula I, o diastereómeros o enantiómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I o diastereómeros o enantiómeros de los mismos, o mezclas de los mismos para uso como medicamento.

Se describe adicionalmente aquí incluso el uso de compuestos de la fórmula I, o diastereómeros o enantiómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I o diastereómeros o enantiómeros de los mismos,

o mezclas de los mismos en la manufactura de un medicamento para la terapia de al menos un trastorno seleccionado de entre déficit cognitivo en esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, dolor, y enfermedad de Alzheimer.

Se describe aquí todavía adicionalmente el uso de compuestos de la fórmula I, o diastereómeros o enantiómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I o diastereómeros o enantiómeros de los mismos,

o mezclas de los mismos en la manufactura de un medicamento para la terapia de al menos un trastorno seleccionado de entre el déficit cognitivo en esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, dolor y enfermedad de Alzheimer.

Se describe aún incluso adicionalmente aquí una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o diastereómeros o enantiómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I o diastereómeros o enantiómeros de los mismos, o mezclas de los mismos y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se describe aquí aún todavía adicionalmente un método para tratar al menos un trastorno seleccionado de déficit cognitivo en esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, dolor, y enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a dicho animal que requiere tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o diastereómeros o enantiómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I o diastereómeros o enantiómeros de los mismos, o mezclas de los mismos.

Se describe aún aquí incluso todavía adicionalmente un método para tratar un trastorno en el cual la modulación del receptor H3 de la histamina es beneficioso comprendiendo la administración a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o diastereómeros o enantiómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I o diastereómeros o enantiómeros de las mismas, o mezclas de los mismos.

Las características y ventajas de la invención pueden ser entendidas más fácilmente por las personas de experiencia normal en la técnica al leer la siguiente descripción detallada. Debe apreciarse que ciertas características de la invención que están descritas, en pro de la claridad, más atrás y más adelante en el contexto de realizaciones separadas, también pueden ser combinadas para formar una realización individual. Por el contrario, diversas características de la invención que se describen, en pro de la brevedad, en el contexto de una realización individual, también pueden combinarse de tal manera que formen subcombinaciones de la misma.

A menos que se establezca específicamente otra cosa aquí, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o uno o más.

Las realizaciones identificadas aquí como ejemplo pretenden ser ilustrativas y no limitantes.

A menos que se indique otra cosa, se asume que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.

Las definiciones fijadas aquí tienen precedencia sobre definiciones fijadas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de patente incorporada aquí como referencia.

Las definiciones de los términos utilizados en la descripción de la invención se fijan aquí más adelante. A menos que se indique otra cosa, la definición inicial provista para un grupo o término se aplica cada vez que tal grupo o término se utilice individualmente o como parte de otro grupo.

A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por una persona experimentada en el campo para proveer unidades estructurales y compuestos estables.

El término "Cm-Cn" o "grupo Cm-Cn" utilizado solo o como un prefijo (o sufijo) , se refiere a cualquier grupo que tiene de m a n átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.

Los términos "alquilo" y "alc" se refieren a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono.... [Seguir leyendo]

1.

en donde:

R1 es arilo, heteroarilo, -C1-C6alquil-C1-C3alcoxi, -C1-C6alquil-hidroxi, -C1-C6alquil-C (=O) -NR11R12, -S (=O) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=O) NR11R12, alcoxi, o halógeno; R2 es C1-C6alquil o C3-C6cicloalquilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 son seleccionados cada uno independientemente de H y C1. C3alquilo; y

R11

y R12 son seleccionados cada uno independientemente de H, -C1-C6alquilo, -C1-C3alquil-C1-C3alcoxi,

heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O and N, heteroalquilo de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O and N, - (C1-C3alquil) - (heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O and N) , - (C1-C3alquil) - (heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O and N) , haloalquilo, o R11, R12 y el N al cual están enlazados vienen a formar juntos un heterocicloalquilo seleccionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, y

piperazinilo, en donde dicho heterocicloalquilo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de -C1-C3alquil and -C1-C6alquil-C1-C3alcoxi; y

dado que i) al menos uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 es a C1-C3alquilo;

ii) la fórmula I no es cuando R1 es a -C (=O) NR11R12 group unido por meta al fenilo, R2 es isopropilo, y R11 y R12 son H; y iii) la fórmula I no está en la configuración cis en el ciclopropano.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o mezclas de los 25 mismos, en donde R1 es -C (=O) NR11R12.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o mezclas de los mismos, en donde R11 y R12 son H.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1-3, o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o mezclas de los mismos, en donde R2 es C3-C6cicloalquilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1-4, o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o mezclas de los mismos, en donde R2 es ciclobutilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1-5, o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o mezclas de los mismos, en donde R5 es H.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1-5, o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o mezclas de los mismos, en donde R5 es C1-C3alquilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1-5 and 7, o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o mezclas de los mismos, en donde R5 es metil o etilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1-8, o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o mezclas de los mismos, en donde R6 es H o metilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1-9, o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o enantiómeros o diastereómeros del mismo, o mezclas de los mismos, en donde R7, R8, R9, y R10 son seleccionados cada uno independientemente de H.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1-10 seleccionado de: 4- (trans-2- ( (R) -4-isopropil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 4- (trans-2- ( (R) -4-isopropil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 1; 4- (trans-2- ( (R) -4-isopropil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- ( (S) -4-isopropil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 4- (trans-2- ( (S) -4-isopropil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 1; 4- (trans-2- ( (S) -4-isopropil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 4- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 1; 4- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 4- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 1; 4- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-2-etilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 4- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-2-etilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 1; 4- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-2-etilpiperazina-l-carbonil) ciclopropyI) benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-2-etilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica;

4- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-3-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 4- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-3-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 1; 4- (trans-2- ( (S) 4-ciclobutil-3-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-3-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 4- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-3-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 1; 4- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-3-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- (4-ciclobutil-2, 2-dimetilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla enantiomérica; 4- (trans-2- (4-ciclobutil-3, 3-dimetilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla enantiomérica; 4- (trans-2- (4-ciclobutil-3, 3-dimetilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, enantiómero 1; 4- (trans-2- (4-ciclobutil-3, 3-dimetilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, enantiómero 2; 3- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 3- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 1; 3- (trans-2- ( (R) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 2; 3- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 3- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 1; 3- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-2-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, isómero 2; 3- (trans-2- ( (S) -4-ciclobutil-3-metilpiperazina -1-carbonil) ciclopropil) benzamida, mezcla diastereomérica; 4-{ (1S, 2S) -2-