Derivados de carbamoilpiridona policíclicos que tienen actividad inhibidora de la integrasa de VIH.

Un compuesto que es un carbamoilpiridona policíclica de la fórmula: **Fórmula**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

Derivados de carbamoilpiridona policíclicos que tienen actividad inhibidora de la integrasa de VIH.

La presente invención se refiere a compuestos novedoso que poseen actividad antiviral, en detalle a un derivado de carbamoilpiridona policíclico que posee actividad inhibidora de la integrasa del VIH y a una composición farmacéutica que lo contiene, especialmente un agente anti-VIH.

Entre los virus, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , una clase de retrovirus, se sabe que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . El agente terapéutico para el SIDA se selecciona principalmente entre un grupo de inhibidores de la transcriptasa inversa (p. ej., AZT, 3TC) y los inhibidores de la proteasa (p. ej., indinavir) , pero se ha demostrado que están acompañados de efectos secundarios tales como nefropatía y aparición de virus resistentes. De este modo, se ha deseado el desarrollo de agentes anti-VIH que tengan otro mecanismo de acción.

Por otra parte, se ha informado de que una terapia combinada es eficaz en el tratamiento del SIDA debido a la aparición frecuente del mutantes resistentes. Los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa se utilizan clínicamente como agente anti-VIH, sin embargo los agentes que tienen el mismo mecanismo de acción a menudo presentan resistencia cruzada, o solo una actividad adicional. Por lo tanto, se desean agentes anti-VIH que tengan otro mecanismo de acción.

En las circunstancias anteriores, el inhibidor de la integrasa del VIH se ha centrado en un agente anti-VIH que tiene un mecanismo de acción novedoso (Ref: documentos de patente 1 y 2) . Como agente anti-VIH que tiene un mecanismo de acción de este tipo, se conocen los derivados de hidroxipirimidinona sustituidos con carbamoilo (Ref: documentos de patente 3 y 4) y el derivado de hidroxipirrolidiona sustituido con carbamoilo (Ref: Documento de Patente 5) . Adicionalmente, se ha presentado una solicitud de patente relacionada con un derivado de hidroxipiridona sustituido con carbamoilo (Ref: Documento de Patente 6, Ejemplo 8) .

Otros derivados carbamoilpiridona conocidos incluyen derivados de 5-alcoxipiridin-3-carboxamida y derivados de γpirona-3-carboxamida, que son inhibidores del crecimiento de plantas o herbicidas (Ref: documentos de patente 79) .

Otros inhibidores de la integrasa del VIH incluyen compuestos cíclicos condensados que contienen N (Ref: documento de patente 10) .

[Documento de Patente 1] documento WO03/0166275

[Documento de Patente 2] documento WO2004/024693

[Documento de Patente 3] documento WO03/035076

[Documento de Patente 4] documento WO03/035076

[Documento de Patente 5] documento WO2004/004657

[Documento de Patente 6] Solicitud de Patente Japonesa Núm. 2003-32772

[Documento de Patente 7] Publicación de Patente Japonesa Núm. 1990-108668

[Documento de Patente 8] Publicación de Patente Japonesa Núm. 1990-108683

[Documento de Patente 9] Publicación de Patente Japonesa Núm. 1990-96506

[Documento de Patente 10] documento WO2005/016927

Los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente para descubrir que un derivado de carbamoilpiridona policíclico novedoso posee una potente actividad inhibidora de la integrasa de VIH.

Por otra parte, los autores de la presente invención han descubierto que un compuesto de la presente invención y una composición farmacéutica que lo contiene son útiles como agente antiviral, agente antirretroviral, agente anti-VIH, agente anti-HTLV-1 (virus de la leucemia de células T humanas de Tipo 1) , agente anti-FIV (virus de la inmunodeficiencia felina) o un agente anti-SIV (virus de la inmunodeficiencia del simio) , especialmente un agente anti-VIH o agente anti-SIDA, para completar la presente invención mostrada a continuación.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto que es una carbamoilpiridona policíclica de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.

El compuesto es (38, 11aR) -N-[ (2, 4-difluorofenil) metil]-6-hidroxi-3-metil-5, 7-dioxo-2, 3, 5, 7, 11, 11ahexahidro[1, 3]oxazol[3, 2-a]pirido[1, 2-d]pirazin-8-carboxamida.

En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.

La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente. El compuesto puede ser una sal o solvato farmacéuticamente aceptables.

Una composición farmacéutica de la invención como se ha definido anteriormente es un agente anti-VIH.

El compuesto de la invención posee una actividad inhibidora de la integrasa y/o una actividad inhibidora del crecimiento celular contra virus, especialmente VIH. Por consiguiente, es útil para la prevención o tratamiento de diversas enfermedades mediadas por la integrasa o enfermedades por infección de virus (p. ej., SIDA) .

La presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del compuesto anterior.

Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención incluyen, como sales alcalinas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o de magnesio; sales de amonio; sales de aminas alifáticas tales como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o procaína; sales de aralquilamina tales como sales de N, N-dibenciletilendiamina; sales de aminas aromáticas heterocíclicas tales como sales piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario, tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos alcalinos tales como sales de arginina o sales de lisina. Las sales de ácido incluyen, por ejemplo, sales de ácidos minerales tales como hidrocloruro, sales sulfatos, sales nitrato, sales fosfato, sales carbonato, hidrogenocarbonato o perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, sales de ácidos tarárico, malatos, sales citrato, ascorbato, ácido fórmico; sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, o p-toluenosulfonatos, y sales de aminoácidos ácidos tales como aspartatos o glutamatos.

Los solvatos de un compuesto de la presente invención incluyen alcoholatos e hidratos.

El presente compuesto es útil como fármaco, por ejemplo como medicamento anti-viral. El presente compuesto tiene la acción inhibidora notable en la integrasa de un virus. Por lo tanto, se puede esperar que el presente compuesto tenga el efecto preventivo o terapéutico para diversas enfermedades derivadas de un virus que produce al menos la integrasa, y se cultiva para la infección en una célula animal, y es útil como agente para inhibir la integrasa de retrovirus (p. ej., VIH-1, VIH-2, HTLV-1, VIS, VIF, etc.) , y es útil como fármaco anti-VIH, etc.

Además, el presente compuesto se puede utilizar en la terapia de utilización conjunta mediante la combinación de un fármaco anti-VIH que tiene la diferente mecanismo de acción tal como un inhibidor de la trascriptasa inversa y/o un agente inhibidor de proteasa. Particularmente, en la actualidad, no se comercializa ningún inhibidor de la integrasa, y éste es útil para su uso en la terapia de utilización conjunta mediante la combinación del presente compuesto con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.

Adicionalmente, el uso anterior incluye no solo el uso como mezcla médica anti-VIH, sino también el uso como agente de utilización conjunta para aumentar la actividad anti-VIH de los otros medicamentos anti-VIH tales como una terapia de cóctel.

Además, el presente compuesto se puede utilizar con el fin de prevenir la propagación de la infección con un vector de retrovirus en un tejido distinto de un tejido objetivo, tras el uso de un vector de retrovirus basado en VIH o MLV en el campo de la terapia génica. En particular, cuando una célula es infectada con un vector in vitro, y la célula se devuelve al organismo, si se administra de antemano el presente compuesto, se puede prevenir una infección adicional en el organismo.

El presente compuesto se puede administrar por vía oral o parenteral. En el caso de la administración oral, el presente compuesto también se puede utilizar como una preparación convencional, por ejemplo, como cualquier forma de dosificación de un agente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es un carbamoilpiridona policíclica de la fórmula:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (3S, 11aR) -N-