Profármacos de dolutegravir.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

donde:

R1 es alquilo C1-8 o LR2;

L es alquileno;

R2 es

a) hidroxi;

b) alcoxi;

c) OR3 donde R3 es P(O)(OH)2 o alcoxi;

d) heterociclilo sustituido opcionalmente con oxo o alquilo C1-C8;

e) C(O)OR4 donde R4 es H, alquilo C1-C8 o XR5 donde X es alquileno y R5 es arilo C6-C10. heterociclilo, o

NR6R7 donde R6 y R7 se seleccionan, de forma independiente, del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8; of) C(O)R10 donde R10 es heterociclilo opcionalmente sustituido con XR11 donde R11 es heterociclilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Profármacos de dolutegravir

Antecedentes de la invención El virus de la inmunodeficiencia humana (“VIH”) es el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (“SIDA”) , una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunológico, en particular de los linfocitos T CD4+ con una susceptibilidad a las infecciones oportunistas, y su precursor, el complejo relacionado con el SIDA

(“ARC”) , un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso. El VIH es un retrovirus; la conversión de su ARN en ADN se consigue mediante la acción de la enzima transcriptasa inversa. Los compuestos que inhiben la función de la transcriptasa inversa inhiben la replicación del VIH en células infectadas. Dichos compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de la infección por el VIH en seres humanos.

Una etapa necesaria en la replicación del VIH en linfáticos T humanos es la inserción mediante una integrasa codificada por el virus, del ADN proviral en el genoma de la célula huésped. Se cree que la integración está mediada por la integrasa en un proceso que implica el ensamblaje de un complejo nucleoproteico estable con secuencias de ADN del virus, escisión de dos nucleótidos desde su extremo 3' del ADN proviral lineal y la unión covalente del

extremo 3'OH cortado del ADN proviral en un corte escalonado realizado en el sitio objetivo del huésped, La síntesis de reparación del hueco resultante se puede conseguir mediante enzimas celulares.

Existe una necesidad continua de hallar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. La integrasa del VIH es un atractivo objetivo para el descubrimiento de nuevos terapéuticos debido a su importante papel en infecciones virales, en particular en las infecciones por el VIH. Los inhibidores de la integrasa se divulgan en el documento WO2006/116764. Los compuestos de la presente invención se diseñaron para liberar agentes terapéuticos activos.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos que son profármacos de inhibidores de la integrasa del VIH y que, por tanto, son útiles en la inhibición de la replicación del VIH, la prevención y/o tratamiento de la infección por el VIH y en el tratamiento del SIDA y/o el ARC. La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) :

donde:

R1 es alquilo C1-8 o LR2; 40 L es alquileno; R2 es a) hidroxi; b) alcoxi;

c) OR3 donde R3 es P (O) (OH) 2 o alcoxi; d) heterociclilo sustituido opcionalmente con oxo o alquilo C1-C8; e) C (O) OR4 donde R4 es H, alquilo C1-C8 o XR5 donde X es alquileno y R5 es arilo C6-C10. heterociclilo, o NR6R7 donde R6 y R7 se seleccionan, de forma independiente, del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8; o h) C (O) R10 donde R10 es heterociclilo opcionalmente sustituido con XR11 donde R11 es heterociclilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Breve descripción de las figuras Figura 1: Concentraciones plasmáticas de: (4R, 12aS) -N-[ (2, 4-difluorofenil) metil]-7-hidroxi-4-metil-6, 8-dioxo3, 4, 6, 8, 12, 12a-hexahidro-2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazina-9-carboxamida (compuesto 1 de un Esquema 5 2) y un profármaco, Ejemplo 2.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) : 10

donde:

R1 es alquilo C1-8 o LR2; L es alquileno; R2 es a) hidroxi;

b) alcoxi; c) OR3 donde R3 es P (O) (OH) 2 o alcoxi; d) heterociclilo sustituido opcionalmente con oxo o alquilo C1-C8; e) C (O) OR4 donde R4 es H, alquilo C1-C8 o XR5 donde X es alquileno y R5 es arilo C6-C10. heterociclilo, o NR6R7 donde R6 y R7 se seleccionan, de forma independiente, del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8; o h) C (O) R10 donde R10 es heterociclilo opcionalmente sustituido con XR11 donde R11 es heterociclilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) , donde R1 es alquilo C1-8 o una sal 30 farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) , donde R1 es LR2 donde L es alquileno C1-8 y R2 es hidroxi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) , donde R1 es LR2 donde L es alquileno C1-8 y R2 es OP (O) (OH) 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) , donde R1 es LR2 donde L es alquileno C1-8 y R2 y heterociclilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40 La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) seleccionados del grupo que consiste en:

Carbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-metil-6, 8-dioxo-3, 4, 6, 8, 12, 12a-hexahidro2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazin-7-il]oxi}metilmetilo;

2- (metiloxi) etilcarbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-metil-6, 8-dioxo3, 4, 6, 8, 12, 12a-hexahidro-2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazin-7-il]oxi}metilo; 2-hidroxietilcarbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-metil-6, 8-dioxo-3, 4, 6, 8, 12, 12ahexahidro-2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazin-7-il]oxi}metilo; 2- (fosfonooxi) etilcarbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-metil-6, 8-dioxo

3, 4, 6, 8, 12, 12a-hexahidro-2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazin-7-il]oxi}metilo; 2- (4-morfolinil) etilcarbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-metil-6, 8-dioxo3, 4, 6, 8, 12, 12a-hexahidro-2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazin-7-il]oxi}metilo; y

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 55 El término “alquilo”, solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.

El término “alquileno” se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, preferentemente que tienen de uno a doce átomos de carbono, a menos que se defina lo contrario. Ejemplos de “alquileno” como se usa en el presente documento incluyen, entre otros, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno y similares.

El término “alcoxi” se refiere a un radical de alquiléter, donde el término “alquilo” se ha definido anteriormente. Ejemplos de radicales de alquiléter adecuados incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi.

El término “arilo”, solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un resto aromático carbocíclico (como fenilo o naftilo) , que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferentemente de 6-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluórenlo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahideonaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. A menos que se indique lo contrario, el término “arilo” también incluye cada posible isómero posicional de un radical hidrocarburo aromático, tal como en 1-naftilo, 2naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 6-tetrahidronaftilo, 1-fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo, 4.fenantridinilo, 6fenantridinilo, 8-fenantridinilo, 9-fenantridinilo y 10-fenantridinilo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluórenlo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahideonaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares.

Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo", como se usan en el presente documento, se refieren a un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o un sistema anular heterocíclico bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de los cuales está saturado, parcialmente saturado o insaturado, y que opcionalmente pueden estar benzocondensado si es monocíclico. Cada heterociclo consisten en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, y donde el los heteróatomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado y que incluye cualquier grupo bicíclico donde cualquiera de los anillos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

donde:

R1 es alquilo C1-8 o LR2; 10 L es alquileno; R2 es a) hidroxi; b) alcoxi;

c) OR3 donde R3 es P (O) (OH) 2 o alcoxi; d) heterociclilo sustituido opcionalmente con oxo o alquilo C1-C8; e) C (O) OR4 donde R4 es H, alquilo C1-C8 o XR5 donde X es alquileno y R5 es arilo C6-C10. heterociclilo, o NR6R7 donde R6 y R7 se seleccionan, de forma independiente, del grupo que consiste en H y alquilo C1-C8; o f) C (O) R10 donde R10 es heterociclilo opcionalmente sustituido con XR11 donde R11 es heterociclilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es alquilo C1-8.

3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es LR2 donde L es alquileno C18 y R2 es hidroxi o alcoxi.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es LR2 donde L es alquileno C18 y R2 es OP (O) (OH) 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es LR2 donde L es alquileno C18 yR2 y heterociclilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

Carbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-metil-6, 8-dioxo-3, 4, 6, 8, 12, 12a-hexahidro2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazin-7-il]oxi}metilmetilo; 2- (metiloxi) etilcarbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-metil-6, 8-dioxo3, 4, 6, 8, 12, 12a-hexahidro-2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazin-7-il]oxi}metilo;

2-hidroxietilcarbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-metil-6, 8-dioxo-3, 4, 6, 8, 12, 12ahexahidro-2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazin-7-il]oxi}metilo; 2- (fosfonoxi) etilcarbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -4-metil-6, 8-dioxo3, 4, 6, 8, 12, 12a-hexahidro-2H-pirido[1', 2':4, 5]pirazino[2, 1-b][1, 3]oxazin-7-il]oxi}metilo; 2- (4-morfolinil) etilcarbonato de {[ (4R, 12aS) -9- ({