Proceso para la preparación de un derivado de pirido[1,2-a]pirrolo[1'',2'':3,4]imidazo[1,2-d]piracin-8-carboxamida.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 1 **Fórmula**

que comprende las etapas de:

a) bromar un compuesto de fórmula P-7**Fórmula**

para formar un compuesto de fórmula P-8**Fórmula**

b) tratar el compuesto de fórmula P-8 con NalO4 para formar un compuesto de fórmula P-9**Fórmula**

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula P-9 con [(2R)-pirrolidinilmetil] amina de fórmulapara formar un compuesto de fórmula P-10**Fórmula**

Proceso para la preparación de un derivado de pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2':3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-8-carboxamida

Antecedentes de la invención El virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") , una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario, particularmente de los linfocitos T CD4+, con la concomitante susceptibilidad frente a infecciones oportunistas, y su precursor complejo relacionado con el SIDA ("CRS") , un síndrome caracterizado por síntomas tales como una linfoadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso. El VIH es un retrovirus; la conversión de su ARN en ADN se realiza a través de la acción de la enzima transcriptasa inversa. Los compuestos que inhiben la función de la transcriptasa inversa inhiben la replicación del VIH en células infectadas. Dichos compuestos son útiles en la prevención o el tratamiento de la infección por VIH en seres humanos.

Una etapa necesaria en la replicación del VIH en los linfocitos T humanos es la inserción, a través de una integrasa codificada por el virus, del ADN provírico en el genoma de la célula hospedadora. Se cree que la integración está mediada por la integrasa en un proceso que implica el ensamblaje de un complejo nucleoproteico estable con secuencias del ADN vírico, la escisión de dos nucleótidos del 3’ terminal del ADN provírico lineal y la unión covalente del OH 3’ terminal del ADN provírico insertado en un corte escalonado realizado en el sitio objetivo del hospedador. La síntesis reparadora del hueco resultante puede ser realizada por las enzimas celulares.

Existe una necesidad continua de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. La integrasa del VIH es un objetivo atractivo para el descubrimiento de nuevos terapéuticos debido a su importante papel en las infecciones víricas, particularmente en las infecciones por VIH. Los inhibidores de la integrasa se desvelan en el documento WO2006/116724. El proceso de la presente invención conduce a un intermedio de la síntesis de compuestos que fueron diseñados para proporcionar agentes terapéuticos activos.

Resumen de la invención La presente invención presenta un proceso para proporcionar un compuesto que es un intermedio en la síntesis de compuestos que son profármacos de los inhibidores de la integrasa del VIH y que por lo tanto son útiles en la inhibición de la replicación del VIH, en la prevención y/o en el tratamiento de una infección por el VIH, y en el tratamiento del SIDA y/o del CRS. Consecuentemente, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 1 b

que comprende las etapas de: a) bromar un compuesto de fórmula P-7

para formar un compuesto de fórmula P-8 b) tratar el compuesto de fórmula P-8 con NalO4 para formar un compuesto de fórmula P-9

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula P-9 con [ (2R) -pirrolidinilmetil] amina de fórmula

para formar un compuesto de fórmula P-10

d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula P-10 con 2, 4-difluorobencilamina para formar un compuesto de fórmula P-11

e) tratar el compuesto de P-11 con paladio sobre carbono e hidróxido de amonio para formar un compuesto de fórmula 1a

f) tratar un compuesto de fórmula 1 a con NaOH y etanol para formar un compuesto de fórmula 1 b. La invención también proporciona, como un nuevo intermedio, un compuesto de fórmula P-10

Breve descripción de los dibujos Figura 1: concentraciones plasmáticas de (4aS, 13aR) -N-[ (2, 4-difluorofenil) metil]-10-hidroxi-9-11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1-H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’, 3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-8-carboxamida (Compuesto 1a del Esquema 2) y de un profármaco, Ejemplo 2.

Descripción detallada de la invención El compuesto de fórmula (1b) producido mediante el proceso de la presente invención es un intermedio sintético en la preparación de compuestos de la siguiente Fórmula (I) , útiles en la administración de agentes terapéuticos para el tratamiento o la prevención de infecciones víricas, particularmente de infecciones por el VIH.

donde:

R1 es alquilo C1-C8 o LR2; L es alquileno; R2 es

a) hidroxi; b) alcoxi; c) OR3 donde R3 es P (O) (OH) 2 o alcoxi; d) heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C8;

e) C (O) OR4 donde R4 es H, alquilo C1-C8 o XR5 donde X es alquileno y R5 es arilo C6-C10, heterociclilo, o NR6R7 donde R6 y R7 se eligen independientemente de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C8; f) NR6R7; g) C (O) NR8R9 donde R8 y R9 se eligen independientemente de entre el grupo que consiste en H y XR5; o h) C (O) R10 donde R10 es heterociclilo opcionalmente sustituido con XR11 donde R11 es heterociclilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una forma de realización de un compuesto de fórmula (I) , R1 es LR2 donde R2 es OR3 ó C (O) OR4.

En otra forma de realización de un compuesto de fórmula (I) , R1 es LR2 donde R2 es OR3 o C (O) OR4 donde R3 es P (O) (OH) 2 y R4 es XR5 donde X es alquileno y R5 es arilo C6-10. 5 El compuesto de fórmula (I) puede seleccionarse de entre:

metilcarbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-10-il]oxi} metilo; 2- (metiloxi) etilcarbonato de ([ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-10-il]oxi} metilo; acetato de ({[ ({[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-10-il]oxi}metil) oxi]carbonil}oxi) metilo; 2- (4-morfolinil) etilcarbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo

2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-10-il]oxi} metilo; 2-hidroxietilcarbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-10-il]oxi} metilo; 2- (fosfonooxi) etilcarbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-10-il]oxi} metilo; 3-hidroxipropilcarbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-10-il]oxi} metilo; 3-hidroxipropilcarbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-10-il]oxi} metilo; 3- (fosfonooxi) propilcarbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo

2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]piracin-10-il]oxi} metilo;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término "alquilo", solo o junto con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Algunos ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.

El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada, preferiblemente con entre uno y doce átomos de carbono, salvo que se defina de otro modo. Algunos ejemplos de "alquileno" según se usa en este documento incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno y similares.

El término "alcoxi" se refiere a un radical de alquiléter, donde el término "alquilo" se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos de radicales de alquiléter adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

El término "arilo" solo o junto con cualquier otro término, se refiere a una fracción aromática carbocíclica (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 1 b

que comprende las etapas de: a) bromar un compuesto de fórmula P-7

para formar un compuesto de fórmula P-8

b) tratar el compuesto de fórmula P-8 con NalO 4 para formar un compuesto de fórmula P-9

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula P-9 con