Derivados de benzpirazol como inhibidores de PI3-quinasas.

Un compuesto de formula (I):

en la que

R1 es heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros,

en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene deuno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno y nitrógeno y está opcionalmentesustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, -CN, -OR13 o - NHSO2R14; o fenilo fusionado a un heterociclilo de5 miembros, en el que el heterociclilo de 5 miembros contiene uno o dos heteroátomos seleccionadosindependientemente de oxígeno y nitrógeno y está sustituido con oxo;

R2 es heteroarilo de 5 miembros en el que el heteroarilo de 5 miembros contiene de uno a tres heteroátomosseleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y está opcionalmente sustituido con uno a tressustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C16 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos deflúor; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-6; -OR5; halo; -COR6; -CO2R7; -CONR8R9; -(CH2)mNR10R11; -

CH(CH3)NHCOfenilo; -NHCO2R12; -(CH2)nfenilo; y heteroarilo de 5 miembros, en el que el segundo heteroarilo de5 miembros contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre yestá sustituido opcionalmente con alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno o flúor;

R4 es hidrógeno o metilo;

R5, R7, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

R6, R18 y R19 20 son cada uno independientemente alquilo C1-6;

R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o R8 y R9, conjuntamente con el átomo denitrógeno al que están enlazados, están unidos formando un heterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmentecontiene un átomo de oxígeno;

R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o R10 y R11, conjuntamente con el átomo denitrógeno al que están enlazados, están unidos formando un heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros o un heterociclilobicíclico en el que el heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros o el heterociclilo bicíclico de 10 miembros contieneopcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno adicional y está opcionalmentesustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; halo;

oxo; fenilo opcionalmente sustituido con halo; piridilo; - (CH2)pOR15; -(CH2)qNR16R17; -COR18 y - SO2R19;

R14 es alquilo C1-6 o fenilo;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-6 o (CH2)rfenilo;

R16 y R17, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, están unidos formando unheterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno; y

m, n, p, q, r son cada uno independientemente 0, 1 o 2.

Derivados de benzpirazol como inhibidores de PI3-quinasas La presente invención se refiere a determinados compuestos nuevos que son inhibidores de la actividad o función de la familia de fosfoinosítido 3’OH quinasa (en adelante en la presente memoria PI3-quinasas) , a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos o las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. Más específicamente, los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad o la función de, por ejemplo, PI3K5, PI3Ka, PI3Kº y/o PI3Kγ. Los compuestos que son inhibidores de la actividad o la función de PI3-quinasas pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tales como enfermedades respiratorias, incluidas asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ; enfermedades alérgicas, incluidas la rinitis alérgica y la dermatitis atópica; enfermedades autoinmunitarias, incluidas la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios, incluida la enfermedad intestinal inflamatoria; enfermedades cardiovasculares, incluidas la trombosis y la aterosclerosis; neoplasias hematológicas; fibrosis quística; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; insuficiencia multiorgánica; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; rechazo de transplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor, incluidos el dolor asociado con la artritis reumatoide o con la osteoartritis, dolor lumbar, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo) , neuralgia del trigémino y dolor central.

Las membranas celulares representan un gran almacén de segundos mensajeros que se pueden enumerar en una diversidad de vías de transducción de señal. En relación con la función y la regulación de las enzimas efectoras en las vías de señalización de fosfolípidos, las PI3-quinasas de clase I (por ejemplo, la PI3Kdelta) generan segundos mensajeros a partir de las agrupaciones de fosfolípidos de la membrana. Las PI3K de clase I convierten al fosfolípido PI (4, 5) P2 de la membrana en PI (3, 4, 5) P3, que funciona como segundo mensajero. PI y PI (4) P son también sustratos de la PI3K y de pueden fosforilar y convertir en PI3P y PI (3, 4) P2, respectivamente. Además, estos fosfoinosítidos se pueden convertir en otros fosfoinosítidos mediante fosfatasas específicas de 5’ y específicas de 3’. Por lo tanto, la actividad enzimática de PI3K tiene como consecuencia, directa o indirectamente, la generación de dos subtipos de 3’-fosfoinosítido que funcionan como segundos mensajeros en las vías de transducción de señal intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22 (7) páginas 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck y col.; Chem. Rev. 101 (8) páginas 2365-80 (2001) por Leslie y col.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615-75 (2001) por Katso y col.; y Cell. Mol. Life Sci. 59 (5) páginas 761-79 (2002) de Toker) . Hasta la fecha se han identificado ocho PI3K de mamífero, divididas en tres clases principales (I, II y III) en base a la homología de secuencia, estructura, asociados de unión, modo de activación y preferencia de sustrato. In vitro, las PI3K de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (PI) , fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y fosfatidilinositol-4, 5-bisfosfato (PI (4, 5) P2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P) , fosfatidilinositol-3, 4-bifosfato (PI (3, 4) P2 y fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato (PI (3, 4, 5) P3, respectivamente. Las PI3K de clase II pueden fosforilar PI y PI4P. Las PI3K de clase III solo pueden fosforilar el PI (Vanhaesebroeck y col. (1997) , anteriormente; Vanhaesebroeck y col. Exp. Cell Res. Cell Res. 253 (1) páginas 239-54 (1999) ; y Leslie y col. (2001) , anteriormente) .

La PI3K de clase I es un heterodímero que consiste en una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora, y la familia se divide adicionalmente en enzimas de clase Ia y de clase Ib en base a los asociados reguladores y al mecanismo de regulación. Las enzimas de clase Ia consisten en tres subunidades catalíticas distintas (p110a, p110º y p1105) que se dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (p85a, p55a, p50a, p85º y p55y) , siendo todas las subunidades catalíticas capaces de interactuar con todas las subunidades reguladoras para formar una diversidad de heterodímeros. Las PI3K de clase Ia se activan generalmente en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento de las tirosina quinasas del receptor mediante la interacción de los dominios SH2 de la subunidad reguladora con residuos específicos de fosfotirosina del receptor activado o proteínas adaptadoras tales como IRS

1. Las GTPasas pequeñas (ras, por ejemplo) también están implicadas en la activación de la PI3K junto con la activación de la tirosina quinasa del receptor. Tanto p110a como p110º se expresan de forma constitutiva en todos los tipos celulares, mientras que la expresión de p1105 está más restringida a las poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. Por el contrario, la enzima sencilla de clase Ib consiste en una subunidad catalítica p110y que interactúa con una subunidad reguladora p101. Además, la enzima de clase Ib se activa en respuesta a sistemas de receptor acoplado a proteína G (GPCR) y su expresión parece estar limitada a leucocitos.

Como se ilustra en el esquema A, las fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K) fosforilan el hidroxilo del tercer carbono del anillo de inositol. La fosforilación de fosfoinosítidos para generar PtdIns (3, 4, 5) P3, PtdIns (3, 4) P2 y PtdIns (3) P produce segundos mensajeros para una diversidad de vías de transducción de la señal, incluidas los esenciales para la proliferación celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular, el tamaño celular, la supervivencia celular, la apoptosis, la adhesión, la motilidad celular, la migración celular, la quimiotaxis, la invasión, el reordenamiento citoesquelético, los cambios de forma de las células, el tráfico de vesículas y la vía metabólica (Katso y col. (2001) , anteriormente; y Mol. Med. Today 6 (9) páginas 347-57 (2000) de Stein y col.) .

Inicialmente, se identificó que la actividad de las PI3-quinasas responsables de generar estos productos de señalización fosforilados estaba asociada con oncoproteínas víricas y tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el grupo 3’-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou y col. Trends Cell Biol. 2 páginas 358-60 (1992) ) . No obstante, en estudios bioquímicos más recientes se ha revelado que las PI3-quinasas de clase I (por ejemplo, la isoforma PI3K5 de clase IA) son enzimas quinasas con especificidad doble, lo que significa que exhiben actividad de lipoquinasa (fosforilación de fosfoinosítidos) así como actividad de proteína quinasa, y son capaces de fosforilar otras proteínas como sustratos, incluida la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular (EMBO J. 18 (5) páginas 1292-302 (1999) por Vanhaesebroeck y col.) . Entre los procesos celulares en los que las PI3K desempeñan un papel esencial se incluyen la supresión de la apoptosis, la reorganización del esqueleto de la actina, el crecimiento de los miocitos cardíacos, la estimulación de la glucógeno sintasa por insulina, la sensibilización de neutrófilos mediada por el TNFa y la generación de superóxido, y la migración y adhesión de leucocitos a las células endoteliales.

Se cree que la activación de la PI3-quinasa está implicada en una amplia serie de respuestas celulares, entre las que se incluyen el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis celular (Parker, Current Biology 5 (6) páginas 577-79 (1995) ; y Yao y col. Science 267 (5206) páginas 2003-06 (1995) ) . Parece que la quinasa PI3 está implicada en una serie de aspectos de la activación leucocitaria. Se ha demostrado que una PI3-quinasa asociada con p85 se asocia 25 físicamente con el dominio citoplásmico del CD28, que es una importante molécula coestimuladora para la activación de linfocitos T en respuesta a un antígeno (Pagès y col. Nature 369 páginas 327-29 (1994) ; y Rudd, Immunity 4 páginas 527-34 (1996) ) . La activación de los linfocitos T a través del CD28 disminuye el umbral de la activación por el antígeno y aumenta la magnitud y la duración de la respuesta proliferativa. Estos efectos están relacionados con aumentos en la transcripción de una serie de genes, incluida la interleucina-2 (IL2) , un importante factor de crecimiento de linfocitos T (Fraser y col. Science 251 (4991) páginas 313-16 (1991) ) .

La PI3Kγ se ha identificado como mediador de la regulación dependiente de G beta-gamma... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula (I) :

en la que R1 es heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno y nitrógeno y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, -CN, -OR13 o - NHSO2R14; o fenilo fusionado a un heterociclilo de 5 miembros, en el que el heterociclilo de 5 miembros contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno y nitrógeno y está sustituido con oxo;

R2 es heteroarilo de 5 miembros en el que el heteroarilo de 5 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C16 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-6; -OR5; halo; -COR6; -CO2R7; -CONR8R9; - (CH2) mNR10R11; CH (CH3) NHCOfenilo; -NHCO2R12; - (CH2) nfenilo; y heteroarilo de 5 miembros, en el que el segundo heteroarilo de 5 miembros contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y está sustituido opcionalmente con alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno o flúor;

R4 es hidrógeno o metilo;

R5, R7, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

R6, R18 y R19 son cada uno independientemente alquilo C1-6;

R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o R8 y R9, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, están unidos formando un heterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno;

R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o R10 y R11, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, están unidos formando un heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros o un heterociclilo bicíclico en el que el heterociclilo de 5, 6 o 7 miembros o el heterociclilo bicíclico de 10 miembros contiene opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno adicional y está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; halo; oxo; fenilo opcionalmente sustituido con halo; piridilo; - (CH2) pOR15; - (CH2) qNR16R17; -COR18 y - SO2R19;

R14 es alquilo C1-6 o fenilo;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-6 o (CH2) rfenilo;

R16

y R17, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, están unidos formando un heterociclilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno; y

m, n, p, q, r son cada uno independientemente 0, 1 o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 es heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros en el que el heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno y nitrógeno y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo o -CN.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R1 es heteroarilo bicíclico de 9 miembros en el que el heteroarilo bicíclico de 9 miembros contiene de uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R2 es heteroarilo de 5 miembros, en el que el heteroarilo de 5 miembros contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y - (CH2) mNR10R11.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R3 es hidrógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R3 es flúor.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R4 es hidrógeno.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es: N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (fenilmetil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 1-etil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-3-furanocarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5-metil-2-furanocarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-3-furanocarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-3-tiofenecarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (1-pirrolidinilmetil) -2-furanocarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-fenil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-cloro-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-3-furanocarboxamida; 1-etenil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 1-etil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-{1-[ (fenilcarbonil) amino]etil}-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (trifluorometil) -2-furanocarboxamida; 5-[ (dimetilamino) metil]-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-furanocarboxamida; 3-etil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 5-cloro-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-furanocarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-4-metil-2-tiofenocarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (4-morfolinilmetil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida;

N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-3-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-5-carboxamida; 1- (1-metiletil) -N-[6- (1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-imidazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-Indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 2, 3-tiadiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2, 5-dimetil-1, 3-oxazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-oxazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-3-isoxazolcarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-5- (trifluorometil) -1, 3-oxazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) -3-isoxazolcarboxamida; 4-[ (dimetilamino) metil]-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5-metil-3-isoxazolcarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (4-morfolinilmetil) -3-isoxazolcarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5-metil-4- (1-piperidinilmetil) -3-isoxazolcarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5-metil-4- (4-morfolinilmetil) -3-isoxazolcarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5-metil-4- (1-pirrolidinilmetil) -3-isoxazolcarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (1-piperidinilmetil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-imidazol-2-carboxamida; N-1H, 1’H-5, 6’-biindazol-4’-il-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 4-cloro-N-[6- (1H-indol-4-il-1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 4-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (1-metiletil) -2- (4-morfolinilmetil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 4-cloro-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 4-cloro-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-pirazol-3-carboxamida; 2-cloro-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (1-metiletil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2, 5-dimetil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 4-cloro-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-4- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-5- (1-metiletil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -3- (4-morfolinilmetil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -5- (4-morfolinilmetil) -1H-pirazol-3-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-carboxamida; 1- (1, 1-dimetiletil) -N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-pirazol-5-carboxamida; 1- (difluorometil) -N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; [4- ({[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]amino}carbonil) -1, 3-tiazol-2-il]carbamato de 1, 1-dimetiletilo; 3-ciclopropil-4- ({[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]amino}carbonil) -1H-pirazol-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 4-fluoro-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-pirazol-5-carboxamida; 2-amino-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 1-etil-4-fluoro-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 2-amino-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-5-carboxamida; 2-amino-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (1-metiletil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (1-metiletil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida; 4-bromo-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (1-metiletil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 1- (2-fluoroetil) -N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 1- (2-fluoroetil) -N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-acetil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (1-metiletil) -1, 3-oxazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-1, 2, 3-triazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida; N-[6- (1H-indol-5-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-bencimidazol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N-[6- (2-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (2-ciclopropil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-1H, 1’H-4, 6’-biindazol-4’-il-1- (1-metiletil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-fluoro-6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 4-cloro-1-etil-N-[3-fluoro-6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-fluoro-6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (6-fluoro-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-imidazol-2-carboxamida; 4-fluoro-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; etil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida; 3- (1, 1-dimetiletil) -N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 4-cloro-1-etil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-3- (1-metiletil) -1H-pirazol-5-carboxamida; 3-ciclopropil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 1-etil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-3- (1-metiletil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-3- (2-metilpropil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-4- (metiloxi) -3-tiofenecarboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-3- (4-morfolinilcarbonil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 4-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; 1-etil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-3- (2-metilpropil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-5- (4-morfolinilmetil) -1H-pirazol-3-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1-metil-3- (4-morfolinilmetil) -1H-pirazol-5-carboxamida; 2-acetil-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (5-isoquinolinil) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N-[6- (1-metil-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (4-isoquinolinil) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-3-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-6-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N-[6- (1-metil-1H-indol-6-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-furanocarboxamida; N-[6- (1-benzofuran-2-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (6-ciano-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-pirazol-5-carboxamida; 1- (1-metiletil) -N-[6- (6-metil-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (1-benzofuran-5-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-pirazol-5-carboxamida; 5-bromo-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-5- (1-metiletil) -4-isoxazolcarboxamida; N-[6- (1-benzofuran-5-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-{6-[2- (1, 1-dimetiletil) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il]-1H-indazol-4-il}-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 1- (1-metiletil) -N-[6- (2-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 1- (1-metiletil) -N-[6- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 1- (1-metiletil) -N-[6- (1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 1- (1-metiletil) -N-[6- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 1- (1-metiletil) -N-[6- (2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzoxazol-7-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 1- (1-metiletil) -N-[6- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6- (6-fluoro-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1- (1-metiletil) -1H-pirazol-5-carboxamida; N-1H, 1’H-4, 6’-biindazol-4’-il-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N-[6- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N-[6- (1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 1, 4-dimetil-N-[6- (2-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-3-carboxamida; 1, 4-dimetil-N-[6- (1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-3-carboxamida; 1, 4-dimetil-N-[6- (1H-pirrolo[2, 3-b]pirid in-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-3-carboxamida; N-1H, 1’H-4, 6’-biindazol-4’-il-1, 4-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; 4-cloro-1-etil-N-[6- (2-metil-1H-pirrolo[ 2, 3-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 4-cloro-1-etil-N-[6- (1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; 4-cloro-1-etil-N-[6- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-1H, 1’H-4, 6’-biindazol-4’-il-4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamida; 4-cloro-1-etil-N-[6- (1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-fluoro-6- (6-fluoro-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-[ (4, 4-dimetil-1-piperidinil) metil]-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-[ (3, 3-dimetil-1-piperidinil) metil]-N- (6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-{[4- (2-metilpropil) -1-piperazinil]metil}-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-{[4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- ({4-[2- (4-morfolinil) etil]-1-piperazinil}metil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (octahidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-ilmetil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-{[4- (4-fluorofenil) -1-piperazinil]metil}-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (octahidro-2H-pirido[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-{[2- (1-pirrolidinilmetil) -4-morfolinil]metil}-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-{[2- (2-metilpropil) -4-morfolinil]metil}-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-{[3- (3-piridinil) -1-pirrolidinil]metil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-{[3-metil-4- (1-metiletil) -1-piperazinil]metil}-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- ({3-[ (fenilmetil) oxi]-1-piperidinil}metil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-{[4- (1-etilpropil) -1-piperazinil]metil}-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-[ (4-ciclopentil-1-piperazinil) metil]-N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N-[6- (2-metil-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (6-cloro-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N-{6-[6- (metiloxi) -1H-indol-4-il]-1H-indazol-4-il}-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (6-ciano-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (6-fluoro-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2- (1-piperidinilmetil) -N-[6- (1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (6-fluoro-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (1-piperidinilmetil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N- (6-{6-[ (fenilsulfonil) amino]-1H-indol-4-il}-1H-indazol-4-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N- (6-{6-[ (metilsulfonil) amino]-1H-indol-4-il}-1H-indazol-4-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-metil-N-[6- (7-metil-1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2- (4-morfolinilmetil) -N-[6- (1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4-morfolinil]metil}-N-[6- (1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4

carboxamida; 2- (4-morfolinilmetil) -N-[6- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -1H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2-[ (2-metil-4-morfolinil) metil]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (6-oxa-9-azaespiro[4.5]dec-9-ilmetil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida;

N-[6- (1H-indol-4-il) -1H-indazol-4-il]-2- (tetrahidro-1, 4-oxazepin-4 (5H) -ilmetil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-[ (1, 1-dioxido-4-tiomorfolinil) metil]-N-[6- (1 H-indol-4-il) -1 H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-[ (2, 2-dimetil-4-morfolinil) metil]-N-[6- (1 H-indol-4-il) -1 H-indazol-4-il]-1, 3-tiazol-4-carboxamida; 2-{