Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricación.

Derivado de benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo de fórmula I **Fórmula**en la que

R3 significa ciclopropilo o ciclobutilo,

o un derivado de los mismos, en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo ß-D-glucopiranosilo están acilados congrupos seleccionados de (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil C1-3)-carbonilo;incluidos sus tautómeros, estereoisómeros o mezclas de los mismos; y sus sales fisiológicamente aceptables.

Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricación.

La presente invención se refiere a derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula general I

OH

en donde el grupo R3 se define aquí en lo que sigue, incluidos sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I según la invención, así como al uso de un compuesto según la invención para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos. Además, la invención se refiere a procedimientos para preparar una composición farmacéutica, así como a un compuesto según la invención.

En la bibliografía, los compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 han sido propuestos para el tratamiento de enfermedades, en particular la diabetes.

Grupos aromáticos sustituidos con glucopiranosilo y la preparación de los mismos y su posible actividad en calidad de inhibidores de SGLT2 son conocidos por la solicitud internacional WO 2005/092877 y las publicaciones citadas en la misma.

Objetivo de la invención El propósito de la presente invención es encontrar nuevos derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, particularmente aquellos que son activos con respecto al cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, particularmente SGLT2. Un objetivo adicional de la presente invención es descubrir derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo que tengan un efecto inhibidor mejorado sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 in vitro y/o in vivo comparado con compuestos conocidos y estructuralmente similares y/o que tengan mejores propiedades farmacológicas o farmacocinéticas.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sean adecuadas para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos, en particular la diabetes.

Otros objetivos de la presente invención serán evidentes para los expertos como resultado directo de los comentarios anteriores y siguientes.

Objeto de la invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere a derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de fórmula I

OH

en la que R3 significa ciclopropilo, ciclobutilo,

o un derivado de los mismos, en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo β-D-glucopiranosilo están acilados con grupos seleccionados de (alquil C1-18) carbonilo, (alquil C1-18) oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil- (alquil C1-3) -carbonilo;

incluidos sus tautómeros, estereoisómeros o mezclas de los mismos; y sus sales fisiológicamente aceptables. 2

Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. Además, los compuestos según la invención pueden tener un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT1. En comparación con un posible efecto inhibidor sobre SGLT1, los compuestos según la invención inhiben preferiblemente SGLT2 de forma selectiva.

La presente invención también se refiere a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable según la invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.

Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o estados que puedan verse influenciados por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2.

Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento de uno o más trastornos metabólicos.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una de las sales fisiológicamente aceptables del mismo para preparar una composición farmacéutica para prevenir la degeneración de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de células beta pancreáticas.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una de las sales fisiológicamente aceptables del mismo para preparar una composición farmacéutica para prevenir, ralentizar, retrasar o tratar enfermedades o estados atribuidos a una acumulación anormal de grasa en el hígado en un paciente que lo necesite.

Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2.

La invención se refiere también a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la invención, que se caracteriza porque un compuesto de acuerdo con la invención, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, se incorpora en uno o más vehículos y/o diluyentes inertes mediante un método no químico.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula general I según la invención, que se caracteriza porque

a) con el fin preparar compuestos de fórmula general I que se definen como se indica en lo que antecede y en lo sucesivo,

un compuesto de fórmula general II

en la que R' significa H, alquilo C1-4, (alquil C1-18) carbonilo, (alquil C1-18) oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril- (alquil C1-3) carbonilo, en donde los grupos alquilo o arilo pueden estar mono-o poli-sustituidos con halógeno;

R8a, R8b,

R8c, R8d, independientemente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo (alquil C1-4) carbonilo, (alquil C1-4) oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril- (alquil C1-3) -carbonilo y aril- (alquil C1-3) -oxicarbonilo, o significan un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, particularmente un grupo alquilideno o arilalquilideno cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos R8a, R8b, R8c, R8d adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal

cíclico o un puente 1, 2-di (alcoxi C1-3) -1, 2-di (alquil C1-3) -etileno, mientras que las formas de puente etileno mencionadas anteriormente, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, pueden formar un anillo dioxano sustituido, particularmente un anillo 2, 3-dimetil-2, 3-di (alcoxi C1-3) -1, 4dioxano, y mientras que los grupos alquilo, alilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o poli-sustituidos con halógeno o alcoxi C1-3, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di- (alquil C1-3-) amino;

y Ra, Rb, Rc, independientemente entre sí, significan alquilo C1-4, arilo o aril- (alquilo C1-3) , en donde los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o poli-sustituidos con halógeno;

mientras que por los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos se quieren dar a entender grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo; y en donde el grupo R3 se define como antes en esta memoria y como aquí en lo que sigue; se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido de Lewis o de Brønsted, mientras que

cualesquiera grupos protectores presentes se escinden simultánea o posteriormente; o b) con el fin de preparar compuestos de fórmula general I, un compuesto de fórmula general III

en donde R8a, R8b, R8c, R8d y R3 se definen como antes en esta memoria y como aquí en lo que sigue, con la condición de que al menos un sustituyente seleccionado de R8a, R8b, R8c, R8d no sea hidrógeno;

se escinden los grupos protectores R8a, R8b, R8c, R8d que no sean hidrógeno; y si se desea, un compuesto de fórmula general I, así obtenido, se convierte mediante acilación en un correspondiente compuesto de acilo de fórmula general I, y/o

si es necesario,... [Seguir leyendo]

1. Derivado de benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo de fórmula I

en la que 5 R3 significa ciclopropilo o ciclobutilo,

o un derivado de los mismos, en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo β-D-glucopiranosilo están acilados con grupos seleccionados de (alquil C1-18) carbonilo, (alquil C1-18) oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil- (alquil C1-3) -carbonilo;

incluidos sus tautómeros, estereoisómeros o mezclas de los mismos; y sus sales fisiológicamente aceptables.

2. Derivado de benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizado porque el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo O-6 del grupo β-D-glucopiranosilo está reemplazado por un grupo seleccionado entre (alquil C1-8) carbonilo, (alquil C1-8) oxicarbonilo y fenilcarbonilo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

3. Derivado de benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- (4-ciclopropil-bencil) -4- (l-D-glucopiranos-1-il) -benzonitrilo.

4. Derivado de benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- (4-ciclobutil-bencil) -4- (l-D-glucopiranos-1-il) -benzonitrilo.

5. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo 20 para el tratamiento o prevención de uno o más trastornos metabólicos.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, complicaciones de la diabetes, acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes orígenes, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, 25 obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica, edema e hiperuricemia.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.

9. Derivado de benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo de fórmula II, III o i.2,

en la que R3 se define como en la reivindicación 1 y

R' significa H, alquilo C1-4, (alquil C1-18) carbonilo, (alquil C1-18) oxicarbonilo, arilcarbonilo o aril- (alquil C1-3) -carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o poli-sustituidos con halógeno;

R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo (alquil C1-4) carbonilo, (alquil C1-4) oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril- (alquil C1-3) -carbonilo y aril- (alquil C1-3) -oxicarbonilo, o significan un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, particularmente un grupo alquilideno o arilalquilideno cetal o 10 acetal, mientras que en cada caso dos grupos R8a, R8b, R8c, R8d adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un enlace 1, 2-di (alcoxi C1-3) -1, 2-di (alquil C1-3) -etileno, mientras que el puente etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, particularmente un anillo 2, 3-dimetil-2, 3-di (alcoxi C1-3) -1, 4-dioxano, y mientras que los grupos alquilo, alilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o poli-sustituidos con halógeno o alcoxi C1-3, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di- (alquil C1-3-) amino; y

Ra, Rb, Rc, independientemente entre sí, significan alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-3, en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o poli-sustituidos con halógeno;

mientras que por los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos se quieren dar a entender grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo; y

Alk significa alquilo C1-4; e incluidos sus tautómeros, estereoisómeros o mezclas de los mismos; y sus sales fisiológicamente aceptables.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicaciòn 1, 2, 3 ó 4 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y al menos un agente antidiabético, opcionalmente junto con uno o más soportes y/o diluyentes inertes.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente antidiabético se selecciona del grupo que consiste en metformina, sulfonilureas, nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas, agonistas y

antagonistas de gamma-PPAR, moduladores de gamma/alfa-PPAR, inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores de DPPIV, alfa2-antagonistas, insulina y análogos de la insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 y amilina.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y la sustancia activa a combinar con el mismo están ambos presentes juntos en una formulación o por separado en dos formulaciones idénticas o diferentes.