Derivados de azepina sustituidos como moduladores de receptores de serotonina.

Un compuesto de fórmula

en la que:

X es S;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno,

alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo,alquenilo C2-8, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, N(R5)2, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N(R5)2, NR5SO2R5, arilo yheteroarilo, en que dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentesseleccionados entre alquilo, halógeno y alcoxi;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo,alquenilo C2-8, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, N(R5)2, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N(R5)2, NR5SO2R5, arilo yheteroarilo, en que dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentesseleccionados entre alquilo, halógeno y alcoxi;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, -CH2-O-alquiloC1-8, -CH2-OH, -COO-alquilo C1-8, -CON(R5)2 y arilo;

R3a es H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2-CH2- o

R2 y R3 forman un anillo de 5 ó 6 miembros;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, OR5, -CH2-Oalquilo

C1-8, -CH2OH, -COO-alquilo C1-8 y -CON(R5)2;

R4a es H o R4 y R4a tomados conjuntamente son -CH2-CH2-; y

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, arilo,heteroarilo y perhaloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de azepina sustituidos como moduladores de receptores de serotonina

Campo de la invención La presente invención se refiere generalmente a una serie de compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a los compuestos y composiciones para ser usados como agentes terapéuticos. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son compuestos de hexahidrotienoazepina y octahidrotienoazepina. Los compuestos son ligandos de receptores de serotonina (5-HT) y son útiles para tratar enfermedades, trastornos y estados en los que se desea la modulación de la actividad de receptores de serotonina (5-HT) (por ejemplo, adicción, ansiedad, depresión y obesidad) .

Antecedentes de la invención La serotonina ha estado implicada en un cierto número de enfermedades, trastornos y estados que se originan en el sistema nervioso central, que incluyen enfermedades, trastornos y estados relacionados, por ejemplo, con el sueño, la alimentación, percepción de dolor, controlar la temperatura corporal, controlar la presión sanguínea, depresión, ansiedad, adicción y esquizofrenia. La serotonina desempeña también una función importante en sistemas periféricos como el sistema gastrointestinal, en el que se ha encontrado que media en una diversidad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos.

Debido a la amplia distribución de la serotonina en el cuerpo, hay una necesidad de fármacos que afecten a los sistemas serotonérgicos. En particular, los agonistas, agonistas parciales y antagonistas de sistemas serotonérgicos son de interés para el tratamiento de una amplia gama de trastornos que incluyen ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington) y vómitos inducidos quimioterapia.

Las clases principales de receptores de serotonina (5-HT1-7) contienen de uno a siete receptores separados que han sido formalmente clasificados. Véase Glennon, et al., Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; y D. Hoyer, et al. Farmacol. Rev. 1994, 46, 157-203.

Por ejemplo, la familia 5-HT2 de receptores contiene los subtipos 5-HT2a, 5-HT2b y 5HT2c, que han sido conjuntamente agrupados sobre la base de la estructura primaria, sistema mensajero secundario y perfil

operacional. La totalidad de los tres subtipos de 5HT2 están acoplados a la proteína G, activan la fosfolipasa C como un mecanismo de transducción principal y contienen una estructura de siete de dominios de transmembrana. Hay diferencias distintivas en la distribución de los tres subtipos 5-HT2 en un mamífero. Los receptores 5-HT2b y 5-HT2a están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso periférico, y el 5-HT2a se encuentra también en el cerebro. El receptor 5-HT2c se ha encontrado solamente en el sistema nervioso central, siendo ampliamente expresado en muchas zonas del cerebro humano. Véase G. Baxter, et al. Trends in Farmacol. Sci. 1995, 16, 105-110.

El subtipo 5-HT2a ha estado asociado con efectos que incluyen vasoconstricción, agregación plaquetaria y broncoconstricción así como en ciertos efectos del CNS (sistema nervioso central) , mientras que el subtipo 5-HT2c ha estado asociado con enfermedades que incluyen depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, adicción,

trastornos de pánico, fobias, síndromes psiquiátricos y obesidad. Se conoce muy poco sobre la función farmacológica del receptor 5-HT2b. Véase F. Jenck, et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bos, et al., J. Med. Chem, 1997, 40, 2762-2769; J.R. Martin, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S.M. Bromidge, et al., .1. Med Chem., 1998, 41, 1598-1612; G.A. Kennett, Drugs, 1998, 1, 4, 456-470; and A. Dekeyne, et al., Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423.

El documento WO 93/13105 describe derivados de tiofeno; la patente de EE.UU. nº 4414225 describe derivados de tiofeno, furano y pirrol y el documento WO 96/12201 describe derivados de furano.

Sumario de la invención 55 La presente invención se dirige a compuesto de fórmula:

en la que: X es S;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, alquenilo C2-8, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, N (R5) 2, CON (R5) 2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N (R5) 2, NR5SO2R5, arilo y heteroarilo, en que dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, halógeno y alcoxi;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, alquenilo C2-8, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, N (R5) 2, CON (R5) 2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N (R5) 2, NR5SO2R5, arilo y heteroarilo, en que dichos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, halógeno y alcoxi;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, -CH2-O-alquilo C1-8, -CH2-OH, -COO-alquilo C1-8, -CON (R5) 2 y arilo;

R3a es H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2-CH2- o R2 y R3 forman un anillo de 5 ó 6 miembros;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, OR5, -CH2-Oalquilo C1-8, -CH2OH, -COO-alquilo C1-8 y -CON (R5) 2;

R4a es H o R4 y R4a tomados conjuntamente son -CH2-CH2-; y

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, arilo, heteroarilo y perhaloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las realizaciones preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) en la cual: X es S; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8, OR5, SO2N (R5) 2 y perhaloalquilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 y OR5, o conjuntamente con R3

forma un anillo de 5 miembros. R3 es hidrógeno o alquilo C1-8; R3a es hidrógeno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; R4a es hidrógeno; y R5 hidrógeno o alquilo C1-8;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en 2-Bromo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2, 3-Dibromo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2, 3-Dicloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-cloro-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2, 3-Dicloro-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-tieno[2, 3-d]azepina;

2- (4-Fluoro-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (2, 5-Difluoro-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (3, 4, 5-Trimetoxi-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (4-Etoxi-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (3-Metoxi-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Naftaleno-1-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Naftaleno-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (2, 6-Difluoro-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3- (2, 6-Difluoro-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (2-Cloro-6-fluoro-bencil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3-Bromo-2- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; Dimetilamida de ácido 5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepino-2-sulfónico; Dimetilamida de ácido 3-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepino-2-sulfónico; 2-Bromo-4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Metil-4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3-Bromo-2-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; y 2-terc-Butil-3-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto de la invención se puede seleccionar también entre el grupo que consiste en 2, 3-Dicloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-cloro-5, 6,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula en la que:

X es S;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, alquenilo C2-8, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, N (R5) 2, CON (R5) 2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N (R5) 2, NR5SO2R5, arilo y heteroarilo, en que dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, halógeno y alcoxi;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, alquenilo C2-8, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, N (R5) 2, CON (R5) 2, NR5COR5, NR5CO2R5, SO2N (R5) 2, NR5SO2R5, arilo y heteroarilo, en que dichos arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, halógeno y alcoxi;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, -CH2-O-alquilo C1-8, -CH2-OH, -COO-alquilo C1-8, -CON (R5) 2 y arilo;

R3a es H o R3 y R3a tomados conjuntamente son -CH2-CH2- o R2 y R3 forman un anillo de 5 ó 6 miembros;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, OR5, -CH2-Oalquilo C1-8, -CH2OH, -COO-alquilo C1-8 y -CON (R5) 2;

R4a es H o R4 y R4a tomados conjuntamente son -CH2-CH2-; y

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquil C1-8-arilo, alquil C1-8-heteroarilo, arilo, heteroarilo y perhaloalquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el cual:

X es S; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-8, OR5, SO2N (R5) 2 y perhaloalquilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 y OR5, o conjuntamente con R3

forma un anillo de 5 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo C1-8; R3a es hidrógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; R4a es hidrógeno; y 55 R5 hidrógeno o alquilo C1-8;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en: 2-Bromo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2, 3-Dibromo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2, 3-Dicloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-cloro-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2, 3-Dicloro-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (4-Fluoro-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (2, 5-Difluoro-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (3, 4, 5-Trimetoxi-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (4-Etoxi-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (3-Metoxi-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Naftaleno-1-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Naftaleno-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (2, 6-Difluoro-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3- (2, 6-Difluoro-fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (2-Cloro-6-fluoro-bencil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3-Bromo-2- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; Dimetilamida de ácido 5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepino-2-sulfónico; Dimetilamida de ácido 3-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepino-2-sulfónico; 2-Bromo-4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Metil-4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3-Bromo-2-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; y 2-terc-Butil-3-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en: 2, 3-Dicloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-3-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 5, 6, 7, 8-Tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepino-2-sulfónico acid dimetilamida; 3-Metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepino-2-sulfónico acid dimetilamida; 2-Bromo-4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Metil-4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-3H-1-tia-6-aza-ciclopenta[cd]azuleno; 2-Trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3-Bromo-2-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; y 2-terc-Butil-3-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Un compuesto, seleccionado entre el grupo que consiste en: 2-Cloro-4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; (R, S) -2-Bromo-4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2-Bromo-8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3-Metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (Pirrolidino-1-sulfonil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 2- (2-Fluoro-bifenil-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; 3- (2, 6, Difluoro-fenil) - 5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepina; and 5, 6, 7, 8-Tetrahidro-4H-tieno[2, 3-d]azepino-3-carboxílico acid etilo ester;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Una composición farmacéutica, que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para ser usados en el tratamiento de una enfermedad, trastorno y/o estado seleccionado entre obesidad, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, adicción, trastornos de pánico, trastornos del sueño, migraña, diabetes de tipo II, epilepsia, fobias y síndromes psiquiátricos.