Derivados de ácido 2-aminoetoxiacético y sus uso para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R representa hidrógeno,

alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), mono o dialquilaminocarbonilo(C1-C6), benzoílo o heteroaroílo, pudiendo estar benzoílo y heteroaroílo sustituidos por suparte con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4),

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Derivados de ácido 2-aminoetoxiacético y sus uso para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de ácido 2-aminoetoxiacético, a procedimientos para su preparación así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades tromboembólicas.

La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo, con cuya ayuda pueden "aislarse" rápidamente y de manera fiable defectos en la pared de los vasos. De este modo puede evitarse o minimizarse una pérdida de sangre. La hemostasis tras una lesión vascular tiene lugar esencialmente mediante el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas plasmáticas. En este sentido están implicados numerosos factores de coagulación sanguínea, de los que cada uno, en cuanto se activa, convierte la siguiente fase previa inactiva en cada caso en su forma activa. Al final de la cascada, se encuentra la conversión del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se produce un coágulo de sangre. Tradicionalmente, en la coagulación sanguínea se diferencia entre el sistema intrínseco y el sistema extrínseco, que desembocan en una ruta de reacción común final. En este sentido, al factor Xa, que se forma por la proenzima factor X, le corresponde un papel clave, dado que une las dos rutas de coagulación. La serina proteasa activada Xa escinde protrombina dando trombina. La trombina generada, a su vez escinde por su parte el fibrinógeno dando fibrina. Mediante el posterior entrecruzamiento de los monómeros se produce la formación de coágulos de sangre y con ello la hemostasis. Además, la trombina es un desencadenante potente de la agregación de trombocitos, que produce así mismo una contribución significativa en el caso de hemostasis.

La hemostasis está sujeta a un mecanismo de regulación complejo. Una activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede provocar la formación de trombosis o embolias localizadas en vasos sanguíneos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades del corazón. Esto puede llevar a enfermedades tromboembólicas graves. Además, una hipercoagulabilidad, sistémica, durante una coagulopatía de consumo, puede llevar a una coagulación intravasal diseminada. Aparecen además complicaciones tromboembólicas en el caso de anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorpóreas, tales como hemodiálisis, así como prótesis de válvula de corazón.

Las enfermedades tromboembólicas son la causa más frecuente de morbimortalidad en la mayoría de los países industrializados [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5ª edición, 1997, W.B. Saunders Company, Filadelfia].

Los anticoagulantes conocidos por el estado de la técnica, es decir, sustancias para la inhibición o la evitación de la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas agravantes. Un método de tratamiento o profilaxis eficaz de enfermedades tromboembólicas resulta en la práctica, por este motivo, muy difícil y poco satisfactorio.

Para la terapia y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas se usa, por un lado, heparina, que se administra por vía parenteral o por vía subcutánea. Si bien debido a las propiedades farmacocinéticas favorables se prefiere hoy en día cada vez más heparina de bajo peso molecular; en cambio no pueden evitarse tampoco con ello las desventajas conocidas expuestas a continuación, que existen en el caso de la terapia con heparina. De este modo, la heparina es ineficaz por vía oral y tiene tan sólo una semivida comparativamente baja. Dado que la heparina inhibe al mismo tiempo varios factores de la cascada de coagulación sanguínea, se produce un efecto no selectivo. Además existe un alto riesgo de hemorragia, en particular pueden aparecer hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y pueden producirse trombocitopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, entrada "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entrada "Heparin"].

Los antagonistas de la vitamina K representan una segunda clase de anticoagulantes. Entre ellos figuran por ejemplo 1, 3-indandionas, sobre todo compuestos tales como warfarina, fenprocumón, dicumarol y otros derivados de cumarina, que inhiben de manera no selectiva la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación dependientes de la vitamina K en el hígado. Debido al mecanismo de acción, se instala el efecto, pero sólo muy lentamente (tiempo de latencia hasta el inicio de la acción de 36 a 48 horas) . Si bien los compuestos pueden administrarse por vía oral, debido al alto riesgo de hemorragia y del estrecho índice terapéutico, sin embargo es necesario un ajuste y una observación individuales costosos del paciente [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson y col., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen y col., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S;

P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R Crowther y col., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].

En los últimos tiempos se ha descrito un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas. El objetivo de este nuevo enfoque terapéutico es la inhibición del factor Xa. De manera correspondiente al papel central que desempeña el factor Xa en la cascada de coagulación sanguínea, el factor Xa representa una de las dianas más importantes para principios activos anticoagulantes [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status

and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L. A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 (publicación online, agosto de 2004) ].

A este respecto se ha mostrado que distintos compuestos, tanto peptídicos como no peptídicos, en modelos animales, son eficaces como inhibidores del factor Xa. Hasta el momento se conoce un gran número de inhibidores del factor Xa directos [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discover y & Development 2004, 7, 460-469]. Inhibidores del factor Xa no peptídicos con estructura del núcleo de oxazolidinona se describen en el documento WO 01/047919 y el documento WO 02/064575.

El objetivo de la presente invención se basa en la provisión de nuevas sustancias para combatir enfermedades, en particular enfermedades tromboembólicas, que presentan una solubilidad mejorada en agua y medios fisiológicos.

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)

en la que R representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcanoílo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , mono-o di

(alquilaminocarbonilo (C1-C6) , benzoílo o heteroaroílo, pudiendo estar benzoílo y heteroaroílo sustituidos por su parte con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) ,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I) mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos comprendidos por la fórmula (I) mencionados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, en función de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros) . La invención comprende por tanto los enantiómeros... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que R representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcanoílo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , mono o dialquilaminocarbonilo (C1-C6) , benzoílo o heteroaroílo, pudiendo estar benzoílo y heteroaroílo sustituidos por su parte con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) ,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R representa hidrógeno, isobutilaminocarbonilo o 5-cloro-2-tienilcarbonilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 con la siguiente estructura:

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II)

se convierte mediante hidrólisis en el compuesto de fórmula (I-A)

y éste se hace reaccionar entonces en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (III)

en la que RA representa alquilo (C1-C6) , alcanoílo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , di-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo, benzoílo o heteroaroílo, pudiendo estar benzoílo y heteroaroílo sustituidos por su parte con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) , y X representa un grupo saliente tal como por ejemplo halógeno,

o en el caso de que R signifique mono-alquilaminocarbonilo (C1-C6) , con un compuesto de fórmula (IV)

en la que 10 RB representa alquilo (C1-C6) , y los compuestos resultantes de fórmula (I) o (I-A) dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes se convierten en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación 1, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación 1, para evitar la coagulación sanguínea in vitro.

8. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación 1, en combinación 20 con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

9. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación 1, en combinación con un principio activo adicional.

10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.