Derivados de 6-sustituido-tio-2-amino-quinolina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE).

Un compuesto de fórmula (I)

en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4,

cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, - (alquilo C1-4) - (heteroarilo de 5-6 miembros), heterocicloalquilo de 5-6 miembros y -(alquilo C1-4)-heterocicloalquilo de 5- 6 miembros; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste en-CH2-NRA-,-CH2CH2-NRA, - CH2-O- y -CH2-S-; donde RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo -C (O)-C1-4, alquilo -C (O) OC1-4 y alquilo SO-2-C1-4; R3se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, sustituido con alquilo carboxi C1-4, cicloalquilo C4-8, - (alquilo C1-4)-cicloalquilo C4-8, carbociclilo parcialmente insaturado, -(alquilo C1-4) -(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, -( alquil C1-4)-arilo, heteroarilo, -(alquil C1-4)-heteroarilo, heterocicloalquilo y -(alquil C1-4)- heterocicloalquilo; en el que el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C fluorado1-4, - alcoxi C1- 4-,- alcoxi C1-4 fluorado, alquilo -C1-4-OH, alquilo -C1-4-CO2H y fenilo;

alternativamente, RAy R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de 5 a 6 miembros de heteroarilo y 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Derivados de 6-sustituido-tio-2-amino-quinolina útiles como inhibidores de β-secretasa (BACE)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a 6-sustituido-tio-2-amino-derivados de quinolina, compuestos farmacéuticos que los contienen y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD) , deterioro cognitivo leve, senilidad y / o demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la β-secretasa, también conocida como enzima de escisión amiloide de sitio β, BACE, BACE1, Asp2, o memapsin2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes con EA sufren de déficits cognitivos, pérdida de memoria y problemas de comportamiento como ansiedad. Más del 90% de los enfermos de EA tienen una forma esporádica de la enfermedad mientras que menos del 10% de los casos son de origen familiar o hereditario. En Estados Unidos, alrededor de 1 de cada 10 personas en edad de 65 años tienen EA, mientras que a los 85 años, una de cada dos personas se ven afectadas con EA. La esperanza de vida promedio desde el diagnóstico inicial es de 7-10 años, y los pacientes con EA requieren un cuidado extensivo, ya sea en un centro de asistencia, lo que es muy costoso, o por medio de sus familiares. Con el creciente número de ancianos en la población, la EA es una preocupación médica en crecimiento. Terapias actualmente disponibles para EA meramente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas así como ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas de comportamiento asociados con esta dolencia.

Las características patológicas distintivas en el cerebro de pacientes con EA son los ovillos neurofibrilares generados por hiperfosforilación de la proteína tau y las placas amiloides que forman por agregación de β-amiloide142 (Aβ1-42) péptido. Aβ1-42 forma oligómeros y luego fibrillas, y en última instancia placas amiloides. Se cree que los oligómeros y las fibrillas son especialmente neurotóxicos y pueden causar la mayoría del daño neurológico asociado con la EA. Los agentes que previenen la formación de Aβ1-42 tienen el potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de la EA. Aβ1-42 se genera a partir de la proteína precursora amiloide (APP) , que consta de 770 aminoácidos. La N-terminal de Aβ1-42 se escinde por β-secretasa (BACE) , y luego γ-secretasa escinde el extremo C-terminal. Además de Aβ1-42, γ-secretasa también libera Aβ1-40, que es el producto de escisión predominante, así como Aβ1-38 y Aβ1-43. Así, sería de esperar que los inhibidores de BACE previnieran la formación de Aβ1-42, así como Aβ1-40, Aβ1-38 y Aβ1-43 y fueran agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de la EA.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, - (alquilo C1-4) - (heteroarilo de 5-6 miembros) , heterocicloalquilo de 5-6 miembros y - (alquilo C1-4) -heterocicloalquilo de 5-6 miembros; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste en-CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA, -CH2-O y CH2-S; donde RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo -C (O) -C1-4, alquilo-C (O) O-C1-4 y alquilo-SO2-C1-4; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilocarboxi sustituido C1-4, cicloalquilo C4-8, - (alquilo C1-4) cicloalquilo C4-8, carbociclilo parcialmente insaturado, - (alquilo C1-4) - (carbociclilo parcialmente insaturado) , arilo, (alquil C1-4) -arilo, heteroarilo, - (alquilo C1-4) -heteroarilo, heterocicloalquilo y - (alquilo C1-4) -heterocicloalquilo; donde el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi -C1-4, alcoxi -C1-4-fluorado, alquilo -C1-4-OH, -alquilo C1-4-CO2H y fenilo; alternativamente, RA y R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de 5 a 6 miembros de heteroarilo y 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención se dirige además a los compuestos de fórmula (II-a)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se dirige además a los compuestos de fórmula (II-b)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Es ilustrativo de la invención el compuesto farmacéutico que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es un compuesto farmacéutico preparado mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustrando la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Como ejemplo de la invención se muestran métodos de tratamiento de un trastorno mediado por la enzima βsecretasa, que incluye administrar a un sujeto en necesidad una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

También ejemplifican la invención los procedimientos de inhibición de la enzima β-secretasa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o compuestos farmacéuticos descritos anteriormente.

Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (AD) , deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la apoplejía, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, que incluye administrar a un sujeto en necesidad, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (AD) , (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d ) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con la apoplejía, (h) demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un paciente que lo necesite .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en la que R1, R2, L1 y R3 son como se ha definido aquí, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el compuesto de fórmula (II-a)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y el compuesto de fórmula (II-b)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) , el compuesto de fórmula (II-a) , el compuesto de fórmula (II-b) y el compuesto de fórmula (II-c) son inhibidores de la enzima β-secretasa (también conocida como enzima de escisión de sitio β, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2) , y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD) , deterioro cognitivo leve (MCI) , senilidad, demencia, demencia asociada con la apoplejía, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, más preferiblemente enfermedad de Alzheimer.

En una realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, - (alquilo C1-4) - (heteroarilo de 5-6 miembros) , heterocicloalquilo de 5-6 miembros y (alquilo C1-4) -heterocicloalquilo de 5-6 miembros. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consta de 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo. En otra realización de la presente invención, R1 es tetrahidropiranilo.

En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno. En otra realización... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, - (alquilo C1-4) - (heteroarilo de 5-6 miembros) , heterocicloalquilo de 5-6 miembros y - (alquilo C1-4) -heterocicloalquilo de 5

miembros;

R2

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;

L1

se selecciona del grupo que consiste en-CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA, - CH2-O- y -CH2-S-; donde RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo -C (O) -C1-4, alquilo -C (O) OC1-4 y alquilo SO-2-C1-4; R3se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, sustituido con alquilo carboxi C1-4, cicloalquilo C4-8, (alquilo C1-4) -cicloalquilo C4-8, carbociclilo parcialmente insaturado, - (alquilo C1-4) - (carbociclilo parcialmente insaturado) , arilo, - ( alquil C1-4) -arilo, heteroarilo, - (alquil C1-4) -heteroarilo, heterocicloalquilo y - (alquil C1-4) heterocicloalquilo; en el que el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C fluorado1-4, - alcoxi C14-, - alcoxi C1-4 fluorado, alquilo -C1-4-OH, alquilo -C1-4-CO2H y fenilo; alternativamente, RAy R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consta de 5 a 6 miembros de heteroarilo y 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 5-6 miembros, - (alquilo C1-4) (heteroarilo de 5-6 miembros) , heterocicloalquilo de 5-6 miembros y - (alquilo C1-4) - heterocicloalquilo de 5-6 miembros; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; L1se selecciona del grupo que consiste de-CH2-NRLa-, -CH2CH2NRLa-, - CH2-O y-CH2-S-; donde RLase selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4alquilo y C-OC (O) 1-4alquilo; R3se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, carboxi sustituido con alquilo C1-4, cicloalquilo C4-8, (alquilo C1-4) cicloalquilo-C4-8, arilo, - (alquil C1-4) -arilo, heteroarilo, - (alquil C1-4) -heteroarilo, heterocicloalquilo y - (alquil C1-4) -heterocicloalquilo; en el que el cicloalquilo C4-8, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi -C1-4-, alcoxi -C1-4 fluorado, - alquilo C1-4-OH, - alquilo C1-4-CO2H y fenilo; alternativamente, RAy R3se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en 5 a 6 miembros de heterocicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-NRA-, -CH2CH2-NRA-, -CH2-O-y-CH2-S-; donde RA es hidrógeno; R3se selecciona del grupo que consiste en carboxi sustituido C1-4alquilo, C3-6cicloalquilo, arilo, - ( alquil C1-4) -arilo y - (alquilo C1-4) - ( heteroarilo de 5 a 6 miembros) ; en el que el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con fenilo, y en el que el arilo o - (alquil C1-4) -arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, y- alquilo C1-2-CO2H; alternativamente, L1es -CH2-NRA- Y RA y R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 6 miembros;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es tetrahidropiranilo; R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y fluoro; L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-NH-, -CH2CH2-NH-, -CH2-O- y -CH2-S-;

R3 se selecciona del grupo que consiste en 1- (1-carboxi-n-butilo) , 1S*- (2S*-fenil) -ciclopropilo, 3- (carboximetil) fenilo, 2, 4, 6-trimetil-fenilo, 2-etoxi-bencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 2, 6-difluoro-bencilo, 2, 5-difluoro-bencilo, 2, 4dicloro-bencilo, 2, 6-dicloro-bencilo, 2, 4-dimetil-bencilo , 2, 5-dimetil-bencilo, 2, 4-dimetoxi-bencilo, 2, 4, 6-trimetilbencilo, 4-imidazolil-etil-y 2-piridil-metil-; alternativamente, L1es -CH2-NRA- y RA y R3 se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-piperazinilo;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es tetrahidropiranilo; R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y fluoro; L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-NH-, -CH2CH2-NH- y -CH2-S-; R3 se selecciona del grupo que consiste en 3- (carboximetil) -fenilo, 2-etoxi-bencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 2, 6difluoro-bencilo, 2, 5-difluoro-bencilo, 2, 4-dicloro-bencil , 2, 4-dimetil-bencilo, 2, 4-dimetoxi-bencilo y 2, 4, 6-trimetilbencilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es tetrahidropiranilo; R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y fluoro; L1 es-CH2-NH-; R3 se selecciona del grupo que consiste en 2-etoxi-bencilo, 2, 6-difluoro-bencilo, 2, 5-difluoro-bencilo, 2, 4-diclorobencilo, 2, 4-dimetil-bencilo y 2, 4, 6-trimetil-bencilo;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (II-a)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de fórmula (II-b)

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7.

9. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 o una composición de la reivindicación 8 para uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por β-secretasa.

12. El compuesto para uso en un método de la reivindicación 11 cuando dependa de la reivindicación 1 o la reivindicación 7, en el que el trastorno mediado por β-Secretasa se selecciona del grupo que consiste en

enfermedad de Alzheimer (AD) , deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la apoplejía, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 para su uso en un método de tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (AD) , deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con accidente cerebrovascular, la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con betaamiloide 14. Un compuesto según la reivindicación 1 o un compuesto de la reivindicación 7 para uso en un método de inhibición de la enzima β-secretasa en un sujeto.

15. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o en la reivindicación 7 para la preparación de un 15 medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (AD) , (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia,

( e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con la apoplejía, (h) demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto en necesidad del mismo: