Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-il-amina.

Un compuesto de la fórmula

X Ar (R3)m I

en la que

R1/R1' con independencia entre sí son hidrógeno,

halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituidopor halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por hidroxi, -O-(CH2)o-O-alquiloinferior, -(CH2)p-O-alquilo inferior, -O-S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior o ciano;

o R1 y R1' junto con -(CH2)2O-, -O-CH2-O- o -N(R)-(CH2)2-O- pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabonesjunto con los átomos de carbono a los que están unidos; R es hidrógeno o alquilo inferior;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -O-(CH2)p-cicloalquilo C3-6 o (CH2)o-O-alquilo inferior;

R3 con independencia entre sí es hidrógeno, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido porhalógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -CH2-O-alquilo inferior, -C(O)N-di-alquilo inferior o halógeno;R4 es hidrógeno o alquilo inferior;

X es un enlace, -NH-C(O)-, -NH- o -O-CH2;

Ar es arilo o heteroarilo;

y en la que -X-Ar-(R3)m ocupa la posición 3 ó 4 del anillo fenilo; o X-Ar-(R3)m significa benzo[1,3]dioxol;

m es el número 0, 1 ó 2;

o es el número 2 ó 3;

p es el número 1, 2 ó 3;

o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.

Derivados de 4, 5-dihidro-oxazol-2-il-amina La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I

R1

en la que R1/R1’ con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido 10 por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por hidroxi, -O- (CH2) o-O-alquilo inferior, - (CH2) p-O-alquilo inferior, -O-S (O) 2-alquilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior o ciano;

o R1 y R1’ junto con – (CH2) 2O-, -O-CH2-O- o -N (R) - (CH2) 2-O- pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabones junto con los átomos de carbono a los que están unidos; R es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -O15 (CH2) p-cicloalquilo C3-6 o (CH2) o-O-alquilo inferior;

R3 con independencia entre sí es hidrógeno, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -CH2-O-alquilo inferior, -C (O) N-di-alquilo inferior o halógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo inferior;

X es un enlace, -NH-C (O) -, -NH- o -O-CH2; Ar es arilo o heteroarilo; y en la que –X-Ar- (R3) m ocupa la posición 3 ó 4 del anillo fenilo; o X-Ar- (R3) m significa benzo[1, 3]dioxol; m es el número 0, 1 ó 2;

o es el número 2 ó 3; 25 p es el número 1, 2 ó 3;

o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas de los mismos.

Se ha encontrado que los compuestos presentes tienen actividad inhibidora de la Asp2 (º-secretasa, BACE 1 o memapsina-2) y por tanto que los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por niveles elevados de º-amiloide o depósitos de º-amiloide, en particular la enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central y la principal causa de la demencia progresiva en la población de mayor edad. Sus síntomas clínicos son el desequilibrio de memoria, de conocimiento, la orientación temporal y local, el juicio y el razonamiento, pero también trastornos emocionales severos. Actualmente no se dispone de tratamientos que puedan impedir la enfermedad o su progresión ni que inviertan de modo estable sus síntomas clínicos. La AD se ha convertido en un problema sanitario grave en todas las sociedades de larga esperanza de vida y supone también un lastre económico significativo para sus sistemas sanitarios.

La AD se caracteriza por 2 patologías principales del sistema nervioso central (SNC) , la aparición de placas de amiloide y embrollos neurofibrilares (1, 2) , que también desarrollan síntomas similares a la AD en las fases tempranas de la vida. Ambas patologías se observan también frecuentemente en pacientes que sufren el síndrome de Down (trisomía 21) . Los embrollos neurofibrilares son aglomerados intracelulares de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) . Las placas de amiloide aparecen en el espacio extracelular, sus principales componentes son 45 los péptidos Aß. Estos últimos son un grupo de fragmentos proteolíticos derivados de la proteína precursora del amiloide ß (APP) a través de una serie de pasos de rotura proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, entre ellas las más abundantes son las proteínas que tienen longitudes de 695, 751 y 770 aminoácidos. Pueden surgir de un solo gen por empalme diferencial. Los péptidos Aß se derivan del mismo dominio que la APP, pero difieren en sus extremos N y C, las especies principales son las que tienen longitudes de 40 y 42 aminoácidos. Hay

varias líneas de evidencia que sugieren con fuerza que los péptidos Aß agregados son las moléculas esenciales de la patogénesis de la AD: 1) las placas de amiloide formadas por los péptidos Aß son parte invariable de la patología AD; 2) los péptidos Aß son tóxicos para las neuronas; 3) en la enfermedad de Alzheimer familiar (FAD) , las mutaciones de los genes causantes de la enfermedad (APP, PSN1, PSN2) conducen a niveles más elevados de péptidos Aß y a una amiloidosis cerebral temprana; 4) los ratones transgénicos que expresan los genes FAD desarrollan una patología que guarda muchas semejanzas con la enfermedad humana.

Los péptidos Aß se producen a partir de la APP por la acción sucesiva de 2 enzimas proteolíticas denominadas secretasas ß y y. La secretasa ß rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP aproximadamente 28 aminoácidos fuera del dominio trans-membrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de la APP que contiene el dominio TM y el citoplasmático (CTFß) . El CTFß es el sustrato de la secretasa y que rompe diversas posiciones adyacentes dentro del TM para producir los péptidos Aß y el fragmento citoplasmático. La secretasa y es un complejo por lo menos de 4 proteínas diferentes, su subunidad catalítica es muy probablemente una proteína presenilina (PSEN1, PSEN2) . La secretasa ß (BACE1, Asp2, BACE para la enzima que rompe la APP por el sitio beta) es una aspartil-proteasa anclada en la membrana por un dominio transmembrana (3) . Se expresa en muchos tejidos del organismo humano, pero su nivel es especialmente elevado en el SNC. La ablación genética del gen BACE1 en ratones ha demostrado claramente que su actividad es esencial para el procesado de la APP, que conduce a la generación de los péptidos Aß; en ausencia del BACE1 no se producen péptidos Aß (4, 5) . Los ratones, que se han sometido a ingeniería genética para expresar el gen APP humano y que forman intensas placas de amiloide y patologías de tipo enfermedad de Alzheimer durante el envejecimiento, no se comportan de esta manera cuando se reduce la actividad de la secretasa ß por ablación genética de uno de los alelos del BACE1 (6) . Por ello se presupone que los inhibidores de la actividad del BACE1 pueden ser útiles para la intervención terapéutica en caso de una AD.

Literatura

1. Hardy y col., The amiloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science 297 (5580) , 353-6, 19 de julio de 2002;

2. Selkoe, Cell biology of the amiloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer’s disease, Annu. Rev. Cell. Biol. 10, 373-403, 1994;

3. Vassar y col., Beta-secretase cleavage of Alzheimer’s amiloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science 286 (5440) , 735, 22 de octubre de 1999;

4. Luo y col., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer’s beta-secretase, have normal fenotype and abolished betaamiloid generation, Nat. Neurosci. 4 (3) , 231-2, marzo de 2001;

5. Roberds y col., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primar y beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer’s disease therapeutics, Hum. Mol. Genet. 10 (12) , 1317-24, 1 de junio de 2001;

6. McConlogue y col., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice, J. Biol. Chem. 282 (36) , 26326, 7 de setiembre de 2007.

7.WO 2008/092 describe 2-aminooxazolinas como lingandos de TAAR1.

Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades, por ejemplo de enfermedad de Alzheimer.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son los grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.

El término “alquilo inferior sustituido por halógeno” indica un grupo alquilo ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Los grupos alquilo inferior sustituidos por halógeno preferidos son los grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.

El término “alcoxi inferior” indica un grupo en el que el resto alquilo tiene el significado definido antes y está unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Los grupos alcoxi preferidos son grupos de 1-4 átomos de carbono.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula R1

en la que R1/R1’ con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por hidroxi, -O- (CH2) o-O-alquilo inferior, - (CH2) p-O-alquilo inferior, -O-S (O) 2-alquilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior o ciano;

o R1 y R1’ junto con – (CH2) 2O-, -O-CH2-O- o -N (R) - (CH2) 2-O- pueden formar un anillo de 5 ó 6 eslabones junto con los átomos de carbono a los que están unidos; R es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -O (CH2) p-cicloalquilo C3-6 o (CH2) o-O-alquilo inferior; R3 con independencia entre sí es hidrógeno, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por

halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -CH2-O-alquilo inferior, -C (O) N-di-alquilo inferior o halógeno; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace, -NH-C (O) -, -NH- o -O-CH2; Ar es arilo o heteroarilo; y en la que –X-Ar- (R3) m ocupa la posición 3 ó 4 del anillo fenilo; o X-Ar- (R3) m significa benzo[1, 3]dioxol;

m es el número 0, 1 ó 2;

o es el número 2 ó 3; p es el número 1, 2 ó 3;

o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que –X-Ar- (R3) m ocupa la posición 3, X es un enlace y Ar es fenilo.

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, dichos compuestos son: (RS) -4- (3’-cloro-bifenil-3-il) -4- (4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina

(RS) -4- (3’-metoxi-bifenil-3-il) -4- (4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (6-fluor-3’-metoxi-bifenil-3-il) -4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (5’-cloro-2’-fluor-bifenil-3-il) -4- (4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3’-cloro-bifenil-3-il) -4- (4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R) -4- (3’-cloro-bifenil-3-il) -4- (4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3’-cloro-bifenil-3-il) -4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3’-metoxi-bifenil-3-il) -4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3’-cloro-bifenil-3-il) -4- (4-etoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3’-cloro-bifenil-3-il) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4- (2’-fluor-5’-metoxi-bifenil-3-il) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina

(RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4- (6, 2’-difluor-5’-metoxi-bifenil-3-il) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (6, 2’-difluor-5’-metoxi-bifenil-3-il) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-2-metil-fenil) -4- (2’-fluor-5’-metoxi-bifenil-3-il) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (RS) -4- (3’-cloro-bifenil-3-il) -4- (4-difluormetoxi-2-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que –X-Ar- (R3) m ocupa la posición 3, X es un enlace y Ar es heteroarilo.

5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuestos son: 4-[3- (2-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-metoxi-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-il-amina

4- (4-fluor-3-pirimidin-5-il-fenil) -4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina 4- (4-fluor-3-piridin-3-il-fenil) -4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina 4-[4-fluor-3- (6-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4-[3- (2-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4-[3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina

(RS) -4-[4-fluor-3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4-[4-fluor-3- (5-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4-[4-fluor-3- (2-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-etoxi-3-metil-fenil) -4- (3-pirimidin-5-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4-[3- (2-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4- (3-pirimidin-5-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4-[3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-etoxi-3-metil-fenil) -4-[3- (5-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4-[3- (5-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-etoxi-fenil) -4-[3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-fenil) -4- (3-pirimidin-5-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-fenil) -4-[3- (5-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-fenil) -4-[3- (2-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-fenil) -4-[3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-fluor-4-metoxi-fenil) -4-[3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4-[3- (5-cloro-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R) -4-[3- (5-cloro-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4- (3-piridin-3-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4-[3- (2-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4- (3-pirimidin-5-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4-[3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4-[3- (5-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4-[3- (5-metil-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4-[3- (2-fluor-5-metil-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4-[3- (5-cloro-piridin-3-il) -4-fluor-fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4- (4-fluor-3-piridin-3-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4-[4-fluor-3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4-[4-fluor-3- (5-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -4-[4-fluor-3- (2-fluor-5-metil-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4-[3- (5-cloro-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-difluormetoxi-3-fluor-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-difluormetoxi-fenil) -4-[3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-cloro-4-difluormetoxi-fenil) -4- (3-pirimidin-5-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4- (4-fluor-3-piridin-3-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4- (4-fluor-3-pirimidin-5-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4-[4-fluor-3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4-[4-fluor-3- (5-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-2-metil-fenil) -4- (3-pirimidin-5-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-2-metil-fenil) -4-[3- (2-fluor-5-metil-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-2-fluor-fenil) -4-[3- (5-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-2-metil-fenil) -4-[3- (5-fluor-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-2-metil-fenil) -4-[3- (5-metoxi-piridin-3-il) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4-[3- (5-cloro-piridin-3-il) -fenil]-4-[4- (2-fluor-etoxi) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -5-{3-[2-amino-4- (4-difluormetoxi-2-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-4-il]-fenil}-nicotinonitrilo (RS) -4-[3- (5-cloro-piridin-3-il) -fenil]-4- (4-difluormetoxi-2-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4-[3- (6-cloro-pirazin-2-il) -fenil]-4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -5-{3-[2-amino-4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-4-il]-fenil}-nicotinonitrilo (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4- (3-pirazin-2-il-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (RS) -4-[3- (5-cloro-piridin-3-il) -4-fluor-fenil]-4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que –X-Ar- (R3) m ocupa la posición 3, X es -NH- y Ar es fenilo.

7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, dichos compuestos son: (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4-[3-etoxi-5- (3-metoxi-fenilamino) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4- (3-etoximetil-5-fenilamino-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (4-difluormetoxi-3-metil-fenil) -4-[3-etoximetil-5- (3-metoxi-fenilamino) -fenil]-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (RS) -4- (3-etoximetil-5-fenilamino-fenil) -4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (RS) -4-[3- (2-metoxi-etil) -5-fenilamino-fenil]-4- (4-metoxi-3-metil-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que –X-Ar- (R3) m ocupa la posición 3, X es -NH- y Ar es heteroarilo.

9. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que –X-Ar- (R3) m ocupa la posición 3, X es -NHC (O) y Ar es fenilo.

10. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que –X-Ar- (R3) m ocupa la posición 4, X es un enlace y Ar es fenilo.

11. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que –X-Ar- (R3) m ocupa la posición 3, X es -O-CH2-5 y Ar es fenilo.

12. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, dicho proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

hal

un ácido borónico o un éster de un compuesto de la fórmula III

para formar un compuesto de la fórmula I

R1

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, hal es halógeno, por ejemplo Br o I y el grupo -X-Ar- (R3) m ocupa la posición 3 ó 4 del grupo fenilo y

b) si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 20

13. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, cuando se obtiene por un proceso reivindicado en la reivindicación 12 o por un método equivalente.

14. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I y excipientes farmacéuticamente 25 aceptables.

15. Un medicamento reivindicado en la reivindicación 14 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

16. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento 30 destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.