Derivados de 2-amino-quinolina útiles como inhibidores de la beta-secretasa (BACE).

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

a es un número entero de 0 a 4;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado y alcoxiC1-4 halogenado;

- está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo;

R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-4;

R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C2-8 sustituido con hidroxi, alquilo C2-8sustituido con NRARB, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo, -(alquilo C1-4)-cicloalquilo, heterocicloalquilo y -(alquiloC1-4)-heterocicloalquilo; en la que RA y RB están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consisteen hidrógeno y alquilo C1-4;

A1 está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)b-; en la que b es un número entero de 2 a 4;

L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC- y -C(O)-NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo queconsiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 y cicloalquilo C5-7;R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-12, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-NRDRE, -alquilo C1-4-OH, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, -alquilo C1-4-(carbociclilo parcialmente insaturado), arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4-heterocicloalquilo;

en la que RD y RE están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-4;

y en la que el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo ocomo parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, carboxi, -C(O)O-alquiloC1-4 y aralquilo;

alternativamente, L1 es -NRC- y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formaruna estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en 1-pirazolilo, 1-imidazolilo y 1-(1,2,3-triazolilo); en laque el 1-pirazolilo, 1-imidazolilo o 1-(1,2,3-triazolilo) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionadodel grupo que consiste en alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de 2-amino-quinolina útiles como inhibidores de la beta-secretasa (BACE)

Campo técnico

La presente invención se refiere a novedosos derivados de 2-amino-quinolina, composiciones farmacéuticas que los contienen y dichos compuestos para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) , deterioro cognitivo leve senilidad y/o demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la β-secretasa, también conocida como enzima de escisión amiloide del sitio β, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes de EA sufren déficit de la cognición y pérdida de memoria, así como problemas conductuales tales como ansiedad. Más del 90% de los afectados por EA tienen una forma esporádica del trastorno, mientras que menos del 10% de los casos son familiares o hereditarios. En Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 10 personas de 65 años de edad tienen EA, mientras que a la edad de 85, 1 de cada dos individuos están afectados por EA. La esperanza de vida media desde el diagnóstico inicial es de 7-10 años y los pacientes con EA requieren muchos cuidados, bien en una institución de residencia asistida, que es muy costoso, o bien proporcionados por los miembros de la familia. Con el creciente número de ancianos en la población, la EA es un problema médico cada vez mayor. Las terapias disponibles actualmente para la EA simplemente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas, así como ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas de conducta asociados con esta enfermedad.

Las características patológicas fundamentales en el cerebro de los pacientes de EA son las marañas neurofibrilares que se generan mediante hiperfosforilación de la proteína tau y las placas de amiloide que se forman por la agregación del péptido β-amiloide1-42 (Aβ1-42) . El Aβ1-42 forma oligómeros y a continuación fibrillas, y, al final, placas de amiloide. Se cree que los oligómeros y las fibrillas son especialmente neurotóxicas y pueden producir la mayor parte del daño neurológico asociado con la EA. Los agentes que previenen la formación de Aβ1-42 tienen el potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de la EA. El Aβ1-42 es generado a partir de la proteína precursora de amiloide (APP) que comprende 770 aminoácidos. La β-secretasa (BACE) escinde el extremo N del Aβ1-42 y, después, la γ-secretasa escinde el extremo C terminal. Además del Aβ1-42, la γ-secretasa también libera Aβ1-40, que es el producto de escisión predominante, así como Aβ1-38 y Aβ1-43. Estas formas Aβ también pueden agregarse para formar oligómeros y fibrillas. Por tanto, cabría esperar que los inhibidores de la BACE prevengan la formación de Aβ1-42, así como de Aβ1-40, Aβ1-38 yAβ1-43 y serían potenciales agentes terapéuticos en el tratamiento de la EA.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en la que a es un número entero de 0 a 4; R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado y alcoxi C1-4 halogenado;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-4; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C2-8 sustituido con hidroxi, alquilo C2-8 sustituido con NRARB, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo, - (alquilo C1-4) -cicloalquilo, heterocicloalquilo y - (alquilo C1-4) -heterocicloalquilo; en donde RA y RB están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; A1 está seleccionado del grupo que consiste en - (CH2) b-; en donde b es un número entero de 2 a 4; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C (O) -NRC-; en donde RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 y cicloalquilo C5-7; R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-12, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4- NRDRE, -alquilo C1-4-OH, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, -alquilo C1-4 (carbociclilo parcialmente insaturado) , arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y – alquilo C1-4-heterocicloalquilo;

en donde RD y RE están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y en donde el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, carboxi, -C (O) O-alquilo C1-4 y aralquilo; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en 1-pirazolilo, 1-imidazolilo y 1- (1, 2, 3-triazolilo) ; en donde el 1-pirazolilo, 1-imidazolilo o 1- (1, 2, 3-triazolilo) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad. Una ilustración de la invención una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustra la invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Como ejemplo de la invención son los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para uso en procedimientos de tratamiento de un trastorno mediado por la enzima β-secretasa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Además ejemplificando la invención son compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para uso en procedimientos de inhibición de la enzima β-secretasa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Un ejemplo de la invención es un compuesto o composición farmacéutica descrita anteriormente para uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (EA) , deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a ictus, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (EA) , (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada a ictus, (h) demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto en necesidad del mismo.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en la que a, R1, Ⓐ, R2, R3, A1, L1 y R4 son como se ha definido aquí, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la enzima β-secretasa (también conocida como enzima de escisión del sitio β, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2) y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) , deterioro cognitivo leve (DCL) , senilidad, demencia, demencia asociada a ictus, demencia asociada a cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide, preferiblemente enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que a es un número entero de 0 a 4; R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado y alcoxi C1-4 halogenado;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-4; R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C2-8 sustituido con hidroxi, alquilo C2-8 sustituido con NRARB, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo, - (alquilo C1-4) -cicloalquilo, heterocicloalquilo y - (alquilo C1-4) -heterocicloalquilo; en la que RA y RB están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; A1 está seleccionado del grupo que consiste en - (CH2) b-; en la que b es un número entero de 2 a 4; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C (O) -NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 y cicloalquilo C5-7; R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-12, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-NRDRE, -alquilo C1-4-OH, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, -alquilo C1-4 (carbociclilo parcialmente insaturado) , arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y alquilo C1-4-heterocicloalquilo; en la que RD y RE están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

y en la que el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, carboxi, -C (O) O-alquilo C1-4 y aralquilo; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en 1-pirazolilo, 1-imidazolilo y 1- (1, 2, 3-triazolilo) ; en la que el 1-pirazolilo, 1-imidazolilo o 1- (1, 2, 3-triazolilo) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto como en la reivindicación 1, en el que a es un número entero de 0 a 3;

R1

está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado y alcoxi C1-4 halogenado;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-4; R3 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C2-8 sustituido con hidroxi, alquilo C2-8 sustituido con NRARB, - (alquilo C1-4) -cicloalquilo, heterocicloalquilo y - (alquilo C1-4) -heterocicloalquilo; en la que RA y RB están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; A1 está seleccionado del grupo que consiste en - (CH2) b-; en la que b es un número entero de 2 a 4; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C (O) -NRC-; en donde RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi y cicloalquilo C5-7; R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-NRDRE, -alquilo C1-4-OH, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4-heterocicloalquilo; en la que RD y RE están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

y en la que el cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-4, carboxi, -C (O) O-alquilo C1-4 y aralquilo; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en 1-pirazolilo, 1-imidazolilo y 1- (1, 2, 3-triazolilo) ; en la que el 1-pirazolilo, 1-imidazolilo o 1- (1, 2, 3-triazolilo) está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto como en la reivindicación 2, en el que a es un número entero de 0 a 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-2, alquilo C1-2 fluorado y alcoxi C1-2 fluorado;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alcoxi C1-2; R3 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo y heterocicloalquilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en - (CH2) b-; en la que b es un número entero de 2 a 3; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C (O) -NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y cicloalquilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo -C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo, -alquilo C1-2-cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-2-heteroarilo y -alquilo C1-2heterocicloalquilo; en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1 (1, 2, 3-triazolilo) ; en la que el 1, 2, 3-triazolilo está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto como en la reivindicación 3, en el que a es un número entero de 0 a 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 2-tienil, 2-pirrolil, 2-piridil y 7-indolil; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi y etoxi; R3 está seleccionado del grupo que consiste en (S) -ciclohexilo y 4-tetrahidropiranilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-.; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C (O) -NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, 3, 3-dimetil-n-butilo y ciclohexilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1- (3, 3, -dimetil-n-butil) , 1-hidroxi-etil-, 1- (2, 2-dimetil-3-hidroxi-n-propil) , t-butoxi-etil, ciclohexil, 1-adamantil, ciclopropil-metil, ciclohexil-metil-, bencilo, 2- (1-metil-imidazolil) , 2-piridil-metil-, 1pirrolidinil-etil-, 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1 (4-t-butil-1, 2, 3-triazolil) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto como en la reivindicación 4, en el que a es un número entero de 1 a 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi y etoxi;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil y 2-tienil; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi y etoxi; R3 es 4-tetrahidropiranilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-.; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C (O) -NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, 3, 3-dimetil-n-butilo y ciclohexilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1- (3, 3, -dimetil-n-butil) , t-butoxi-etil, 1-adamantil, ciclohexil-metil-, bencilo, 2- (1-metil-imidazolil) , 2-piridil-metil-, 1-pirrolidinil-etil-, 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1 (4-t-butil-1, 2, 3-triazolil) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto como en la reivindicación 4, en el que a es un número entero de 1 a 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro y etoxi;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil y 2-tienil; R2 es hidrógeno; R3 es 4-tetrahidropiranilo; A1 es -CH2CH2-;

L1

es -C (O) -NRC-; en donde RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, 3, 3-dimetil-n-butilo y ciclohexilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1- (3, 3, -dimetil-n-butil) , ciclohexil-metil-, bencilo, 2- (1-metil-imidazolil) , 2-piridil-metil-, 1-pirrolidinil-etil-, 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto como en la reivindicación 4, en el que a es 1; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi y trifluorometoxi;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil, 2-tienil y 7-indolil;

R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y etoxi; R3 es 4-tetrahidropiranilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C (O) -NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y 3, 3-dimetil-n-butilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1- (3, 3, -dimetil-n-butil) , 1-adamantilo, ciclohexil-metil-, 2- (1-metilimidazolil) , 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-; alternativamente, L1 es -NRC-y RC y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1 (4-t-butil-1, 2, 3-triazolil) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto como en la reivindicación 4, en el que a es 1; R1 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, metoxi y trifluorometoxi;

Ⓐ está seleccionado del grupo que consiste en fenil y 7-indolil; R2 es hidrógeno; R3 es 4-tetrahidropiranilo; A1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-; L1 está seleccionado del grupo que consiste en -NRC-y -C (O) -NRC-; en la que RC está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y 3, 3-dimetil-n-butilo; R4 está seleccionado del grupo que consiste en 1- (3, 3, -dimetil-n-butil) , 1-adamantilo, ciclohexil-metil-, 2- (1-metilimidazolil) , 5-tiazolil-metil-y 4-morfolinil-etil-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

10. Una composición farmacéutica fabricada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 9 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno mediado por β-secretasa.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 cuando depende de la reivindicación 1, en el que el trastorno mediado por la β-secretasa está seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (EA) , deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a ictus, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer (EA) , deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a ictus, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de inhibición de la enzima β-secretasa en un sujeto.

16. El uso de un compuesto como en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (EA) , (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada a ictus, (h) demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia (i) asociada a beta-amiloide, en un sujeto en necesidad del mismo.