Procedimiento para la preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina mediante hidrogenación de imina.

Procedimiento para la preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina,

caracterizado porque sehidrogenan derivados de 2,2-difluoroetilimina de fórmula general (IV) dando los derivados de 2,2-difluoroetilaminacorrespondientes de fórmula general (III):**Fórmula**

en las que el resto A en las fórmulas generales (III) y (IV)

o representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que, dado el caso, está sustituido en la posición 6con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa piridazin-3-ilo, que, dado elcaso, está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo, o representa 2-cloropirazin-5-ilo, o representa 1,3-tiazol-5-ilo, que, dado el caso, está sustituido en la posición 2 con cloroo metilo, o

o representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,2,5-tiadiazolilo, que, dado el caso, está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquiloC1-C4 (que, dado el caso, está sustituido con flúor y/o cloro), alquiltio C1-C3 (que, dado el caso, estásustituido con flúor y/o cloro) o alquil C1-C3-sulfonilo (que, dado el caso, está sustituido con flúor y/o cloro),o representa **Fórmula**

en la que

X representa halógeno, alquilo o haloalquilo y

Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano,y R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C6.

Procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina mediante hidrogenación de imina La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina a partir de derivados de 2, 2-difluoroetilimina. Otro objeto de la presente invención son los derivados de 2, 25 difluoroetilimina usados en este procedimiento según la invención como compuestos de partida, su preparación, asícomo su uso para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina.

Los derivados de 2, 2-difluoroetilaminas son productos intermedios importantes para la preparación de principios activos agroquímicos. Los derivados de 2, 2-difluoroetilamina correspondientes pueden usarse, por ejemplo, en lasíntesis de compuestos de enaminocarbonilo con acción insecticida, por ejemplo, de compuestos de 4-aminobut-2

enolida. Los compuestos de enaminocarbonilo que comprenden unidades de estructurales de 2, 2-difluoroetilamino se conocen, por ejemplo, por las solicitudes de patente internacionales WO 2007/115644 y WO 2007/115646.

Por el documento WO 2007/115644 se sabe que los derivados de 2, 2-difluoroetilamina como, por ejemplo, el compuesto de la fórmula (IIIa) de más adelante puede prepararse mediante alquilación de la amina de fórmula (Ia) con clorometilpiridina de fórmula (IIa) , dado el caso, sustituida (Esquema 1 del documento WO 2007/115644; véase Preparación de compuestos de partida; compuestos de fórmula (III) ; III-1: N-[ (6-cloropiridin-3-il) metil]-2, 2-difluoroetil1-amina) .

Esquema 1:

En este procedimiento, es desventajoso el bajo rendimiento del 53 % que está condicionado por la posible

polialquilación del átomo de nitrógeno de la amina. Esta proporción de polialquilación sólo puede reducirse mediante el uso de un gran exceso de amina, lo que sin embargo es poco rentable en el caso de una amina de coste extremadamente alto.

Por el documento WO 2009/036901, que reivindica la prioridad de la solicitud de patente europea nº 07116641, se sabe que pueden hidrogenarse difluoroetiliminas de fórmula general IVa dando difluoroetilaminas de fórmula general Va.

en las que A:

! representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo que, dado el caso, está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi o representa piridazin-3-ilo que, dado el

caso, está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloropirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo que, dado el caso, está sustituido en la posición 2 con cloro ometilo, o ! representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo que, dado el caso, está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro) , alquiltio C1-C3 (que dado el caso está sustituidocon flúor y/o cloro) o alquil C1-C3-sulfonilo (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro) , o representa en la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo y

Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano.

A partir del estado de la técnica mencionado, resulta como objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento alternativo para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina que preferiblemente sea sencillo y rentable de realizar. A este respecto, los derivados de 2, 2-difluoroetilamina que pueden obtenerse con este procedimiento deseado se obtendrán preferiblemente con alto rendimiento y alta pureza. El procedimiento deseado hará especialmente posible la obtención de los compuestos diana deseados sin la necesidad de complejosprocedimientos de purificación.

Este objetivo se alcanza mediante un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2difluoroetilamina.

El procedimiento según la invención se caracteriza porque derivados de 2, 2-difluoroetilimina de fórmula general (IV) se hidrogenan dando los compuestos diana correspondientes de fórmula general (III) según el siguiente Esquema 2:

Esquema 2:

en las que el resto A

! representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo que, dado el caso, está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi o representa piridazin-3-ilo que, dado el caso, está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloro

pirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo que dado el caso está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o ! representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo que, dado el caso, está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro) , alquiltio C1-C3 (que dado el caso está sustituido

con flúor y/o cloro) o alquil C1-C3-sulfonilo (que dado el caso está sustituido con flúor y/o cloro) , o representa en la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo y

Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano.

A continuación se explican significados preferidos, especialmente preferidos y muy especialmente preferidos del resto A citado en las fórmulas generales (III) y (IV) anteriormente mencionadas.

A se selecciona preferiblemente del grupo constituido por 6-fluoro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromo-pirid3-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometoxipirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 635 metil-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-cloro-pirimidin-5-ilo, 2trifluorometil-pirimidin-5-ilo, 5, 6-difluoro-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5yodo-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-fluoro-6-cloro-pirid-3-ilo, 5, 6-dicloro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ilo, 5yodo-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5, 6-dibromo-pirid-3-ilo, 5

fluoro-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-metil-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-metil-6-bromo-pirid-3-ilo, 5-metil-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-fluoro-pirid-3ilo, 5-difluorometil-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-bromo-pirid-3-ilo y 5-difluorometil-6-yodo-pirid-3-ilo.

A se selecciona con especial preferencia del grupo, constituido por 6-fluoro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6

bromo-pirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-cloro-pirimidin-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5, 6-dicloro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromo-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5, 6-dibromo-pirid-3-ilo, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodo-pirid-3-ilo y 5-difluorometil-6cloropirid-3-ilo.

A se selecciona con muy especial preferencia del grupo constituido por 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromo-pirid-3-ilo, 10 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6-cloro-pirid-3-ilo y 5-fluoro-6-bromo-pirid-3-ilo.

En las fórmulas generales (III) y (IV) anteriormente mencionadas, el resto R1 y R2 presenta el siguiente significado:R1 y R2 representan independientemente entre sí H o alquilo C1-C6. R1 y R2 representan, con especial preferencia, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C3. R1 y R2 representan, de manera muy especialmente preferida, hidrógeno.

Por tanto, según la invención, se prevé que los derivados de 2, 2-difluoroetilamina deseados de fórmula general (III) se preparen mediante una hidrogenación de los derivados de 2, 2-difluoroetilimina correspondientes de fórmula general (IV) . Los derivados de 2, 2-difluoroetilamina deseados de fórmula general (III) se obtienen con buenos rendimientos con alta pureza bajo las condiciones de reacción preferidas según la invención y especificadas en másdetalle más abajo, con lo que el procedimiento según la invención supera las desventajas anteriormente mencionadas. Los compuestos deseados se obtienen a este respecto con una pureza que en general no hace necesario un extenso procesamiento del producto de reacción directo. En comparación con el procedimiento conocido por el estado de la técnica, que parte de una amina que va a alquilarse según el Esquema 1, los rendimientos pueden mejorarse mediante el procedimiento según la invención. Además, la pureza del compuesto diana deseado conseguida con el procedimiento según la invención es mayor, ya que no tiene lugar ninguna polialquilación.

En el marco de la presente invención, con el término “derivado”... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina, caracterizado porque sehidrogenan derivados de 2, 2-difluoroetilimina de fórmula general (IV) dando los derivados de 2, 2-difluoroetilamina correspondientes de fórmula general (III) :

en las que el resto A en las fórmulas generales (III) y (IV)

o representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que, dado el caso, está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa piridazin-3-ilo, que, dado elcaso, está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo, o representa 2

cloropirazin-5-ilo, o representa 1, 3-tiazol-5-ilo, que, dado el caso, está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o o representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo, que, dado el caso, está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que, dado el caso, está sustituido con flúor y/o cloro) , alquiltio C1-C3 (que, dado el caso, está

sustituido con flúor y/o cloro) o alquil C1-C3-sulfonilo (que, dado el caso, está sustituido con flúor y/o cloro) ,

o representa

en la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo y 20 Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano, y R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C6.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrogenación se realiza con hidruros complejos, hidruros metálicos o semimetálicos no complejos, Na/EtOH o mediante hidrogenación catalítica.

3. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (IV)

en la que A, R1 y R2 presentan los significados mencionados en la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar aminas de fórmula general (VI)

con 2, 2-difluoroacetaldehído (VIIa) o un derivado del mismo de fórmula (VIIb) , (VIIc) , (VIId) , (VIIe) o (VIIf)

en las que R3 y R4 representan independientemente entre sí H o alquilo C1-C6 y n representa 0, 1 ó 2, con condensación dando un compuesto de fórmula general (IV) .

4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los compuestos de fórmula general (IV) obtenidos en el procedimiento según la reivindicación 3 se usan como compuestos de partida.

5. Compuestos de fórmula general (IV)

en la que el resto A

o representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo, o representa pirid-3-ilo, que, dado el caso, está sustituido en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, o representa piridazin-3-ilo, que, dado elcaso, está sustituido en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo, o representa 2cloropirazin-5-ilo, o representa 1, 3-tiazol-5-ilo, que, dado el caso, está sustituido en la posición 2 con cloro o metilo, o o representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo, que, dado el caso, está sustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que, dado el caso, está sustituido con flúor y/o cloro) , alquiltio C1-C3 (que, dado el caso, está sustituido con flúor y/o cloro) , o alquil C1-C3-sulfonilo (que, dado el caso, está sustituido con flúor y/o cloro) ,

o representa

en la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo y Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, azido o ciano, y R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C6.

6. Uso de los compuestos de fórmula general (IV) según la reivindicación 5 para la preparación de compuestos de fórmula general (III) según el procedimiento según la reivindicación 1 ó 2.