DERIVADOS DE 2-(1-FENIL-4,5,6,7-TETRAHIDRO-1H-INDAZOL-4-IL)ETILAMINA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE RECEPTORES SIGMA.

Derivados de 2-(1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-IL)etilamina útiles como inhibidores de receptores sigma.

La invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor sigma, y más particularmente a derivados de indazol de fórmula I

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y a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en terapia y/o profilaxis, en particular para el tratamiento de psicosis o dolor.

DERIVADOS DE 2- (1-FENIL-4, 5, 6, 7-TETRAHIDRO-1H-INDAZOL-4-IL) ETILAMINA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE RECEPTORES SIGMA

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor sigma (!) , y más particularmente a algunos derivados de indazol, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en terapia o profilaxis, en particular para el tratamiento o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por receptores sigma.

ANTECEDENTES

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto enormemente favorecida en los últimos años por un mejor entendimiento de la estructura de proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades objetivo. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (!) , un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disfóricos, alucinógenos y

estimulantes cardiacos de los opioides. A partir de estudios de la biología y la función de los receptores sigma, se han presentado evidencias de que los ligandos de receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos de movimiento tales como distonía y discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J. M. et al.

Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . Se ha notificado que el ligando de receptor sigma conocido rimcazol clínicamente muestra efectos en el tratamiento de la psicosis (Sny der, S. H., Largent B. L. J. Neuropsichiatr y 1989, 1, 7) . Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferencial por los isómeros dextrógiros de determinados benzomoríanos opiáceos, tales como (+) SKF 10047, (+) ciclazocina y (+) pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como haloperidol.

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse en isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (!-1) , y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (!-2) .

Haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta neurotransmisora, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R, et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86) . La mayoría de estudios han 5 dado a entender que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado como antipsicóticos fármacos que se notifica que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077) . La existencia de receptores sigma en el SNC, los sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido una probabilidad que pudieran servir como conexión entre los tres sistemas.

En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. Por tanto, la técnica anterior da a conocer diferentes ligandos de receptor sigma.

La solicitud de patente internacional WO 2006/021463 da a conocer una familia de inhibidores selectivos del receptor sigma que presenta un grupo pirazol que se condensa con un anillo de cicloalquilo que tiene 5, 6 ó 7 átomos de carbono. Estos compuestos se abarcan dentro de la siguiente fórmula general:

RR

6

N []

m R

N R

N

nR

R20 1

A pesar de estos antecedentes, aún existe una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica frente al receptor sigma, que sean preferiblemente tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades de “capacidad farmacológica”, es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución,

metabolismo y excreción.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente una familia de derivados de indazol que son inhibidores particularmente selectivos del receptor sigma. En particular, los compuestos de la invención presentan una estructura de indazol sustituida en la posición 4 con una cadena de etilo que contiene una amina en su extremo y en la posición 1 con un anillo de fenilo.

Por tanto, un aspecto de la invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) :

R1 N

R2

N

(R4) n N

(R3) m

(I) en la que

R1 se selecciona de hidrógeno o –CHO y R2 es hidroxietilo; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolinilo o un anillo de 2, 3-dihidro-[1, 4]oxazin-4-ilo, estando dichos anillos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de grupos alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxilo C1-C6 uoxo;

R3 es independientemente halógeno, -CF3, hidroxilo o alcoxilo C1-C6; R4 es independientemente hidroxilo o alcoxilo C1-C6; n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

o un solvato, profármaco, isómero, sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de los mismos; 25 con la condición de que se excluyen los compuestos N

N

O

O

N

N

N N

Cl , Cl ,

Fy

y sus sales.

Otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente o un solvato, profármaco, 10 isómero, sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un medicamento o composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se definió

anteriormente, o un solvato, profármaco, isómero, sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente para su uso como medicamento, particularmente para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por receptores sigma.

Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por receptores sigma.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por receptores sigma, comprendiendo el método administrar al sujeto que necesita un tratamiento o profilaxis de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente.

En una realización, dicho estado o enfermedad mediado por receptores sigma se selecciona del grupo que consiste en diarrea; migraña; obesidad; niveles de triglicéridos elevados; quilomicronemia; disbetalipoproteinemia; hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia; hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia; trastornos lipoproteicos; hipertrigliceridemia; hipertrigliceridemia esporádica; hipertrigliceridemia hereditaria y disbetalipoproteinemia;

artritis; hipertensión; arritmia; úlcera; déficits de aprendizaje, memoria y atención; trastornos cognitivos; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adicción a fármacos y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía; accidente cerebrovascular isquémico; epilepsia; accidente cerebrovascular; estrés; cáncer; estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación; y enfermedades autoinmunitarias.

En otra realización, dicho estado o enfermedad mediado por receptores sigma es dolor, preferiblemente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

En otra realización, se usa el compuesto de fórmula (I) como una herramienta farmacológica.

Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos también se definen 35 adicionalmente en las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En el contexto de la presente invención, los siguientes términos tienen el significado detallado a continuación.

Tal como se usa en el presente documento alquilo C1-C6, como un grupo o parte de un grupo, define los radicales hidrocarbonados saturados...

1. Compuesto de fórmula (I)

(I)

en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolinilo o un anillo de 2, 3-dihidro-[1, 4]oxazin-4-ilo, estando dichos anillos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de grupos alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxilo C1-C6 u oxo;ó R1 se selecciona de hidrógeno o –CHO y R2 es hidroxietilo R3 es independientemente halógeno, -CF3, hidroxilo o alcoxilo C1-C6; R4 es independientemente hidroxilo o alcoxilo C1-C6; n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

o un solvato, profármaco, isómero, sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que se excluyen los compuestos N

N O

O

N

N

N

N

Cl , Cl ,

F

y sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la fórmula (Ia) :

(R 6) p

N

O

(R5) o N

N

(R4) n (R3) m

(Ia) en la que la línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace 10 opcional; R3 es independientemente halógeno, –CF3, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;

R4 es independientemente hidroxilo o alcoxilo C1-C6; R5 es independientemente alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxilo C1-C6; R6 es oxo;

n, m y o se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; p se selecciona de 0, 1 y 2, con la condición de que o + p es ≤ 2; o un solvato, profármaco, isómero, sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que se excluyen los compuestos 4, 5, 6, 7-tetrahidro-4- (2 (morfolin-4-il) etil) -1-fenil-1H-indazol, 1- (3, 4-diclorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4- (2

(morfolin-4-il) etil) -1H-indazol, 1- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4- (2- (morfolin4-il) etil) -1H-indazol y cis-1- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4- (2- (2, 6dimetilmorfolin-4-il) etil) -1H-indazol y sus sales.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, seleccionándose dicho compuesto de un compuesto de fórmula (Iaa) , (Iab) o (Iac) :

(Iaa)

en la que la línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace opcional;

R3 es independientemente halógeno, –CF3, hidroxilo o alcoxilo C1-C6; R4 es independientemente hidroxilo o alcoxilo C1-C6; R5 es independientemente alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxilo C1-C6; R6 es oxo; n, m y o se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

p se selecciona de 0, 1 y 2, con la condición de que o + p es ≤ 2;

o un solvato, profármaco, isómero, sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

N

O

(R5) o N

N

(R4) n (R3) m

(Iab)

en la que la línea discontinua (representada por -----) representa un doble enlace opcional;

R3 es independientemente halógeno, –CF3, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;

R4 es independientemente hidroxilo o alcoxilo C1-C6;

R5 es independientemente alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;

n, m y o se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2, con la condición de 10 que n + m + o es ≥ 1;

o un solvato, profármaco, isómero, sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que se excluyen los compuestos 1- (3, 4-diclorofenil) 4, 5, 6, 7-tetrahidro-4- (2- (morfolin-4-il) etil) -1H-indazol, 1- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7

tetrahidro-4- (2- (morfolin-4-il) etil) -1H-indazol y cis-1- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7tetrahidro-4- (2- (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etil) -1H-indazol y sus sales.

O

N

(R4) n N

(R3) m

(Iac)

en la que R3 es independientemente halógeno, –CF3, hidroxilo o alcoxilo C1-C6; R4 es independientemente hidroxilo o alcoxilo C1-C6; n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; o un solvato, profármaco, isómero, sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la fórmula (Ib) :

R1 N

N

OH

N

(R4) n (R3) m

5 (Ib)

en la que

R1 se selecciona de hidrógeno o –CHO;

R3 es independientemente halógeno, –CF3, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;

R4 es independientemente hidroxilo o alcoxilo C1-C6;

10 n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2;

o un solvato, profármaco, isómero, sal o N-óxido farmacéuticamente

aceptable.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionándose dicho

compuesto de:

15 -N-óxido de 4- (2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4-il) etil) morfolina;

- N-óxido de 4- (2- (1- (3, 4-diclorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4

il) etil) morfolina;

- N-óxido de 2, 6-dimetil-4- (2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4

il) etil) morfolina;

20 -N-óxido de (2R, 6S) -2, 6-dimetil-4- (2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4

il) etil) morfolina;

- N-óxido de 4- (2- (1- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4

il) etil) morfolina;

- N-óxido de (R) -4- (2- (1- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4

25 il) etil) morfolina;

- N-óxido de (S) -4- (2- (1- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4

il) etil) morfolina;

- N-óxido de 4- (2- (1- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4-il) etil) -2, 6

dimetilmorfolina;

- N-óxido de (2R, 6S) -4- (2- (1- (4-fluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4

il) etil) -2, 6-dimetilmorfolina; -4- (2-morfolin-4-il-etil) -1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-5-ol; -4- (2-morfolin-4-il-etil) -1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-6-ol; -4- (2-morfolin-4-il-etil) -1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-7-ol; -1- (2-hidroxi-fenil) -4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-5-ol; -1- (3-hidroxi-fenil) -4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-5-ol; -1- (4-hidroxi-fenil) -4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-5-ol; -1- (2-hidroxi-fenil) -4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-6-ol; -1- (3-hidroxi-fenil) -4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-6-ol; -1- (4-hidroxi-fenil) -4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-6-ol; -1- (2-hidroxi-fenil) -4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-7-ol; -1- (3-hidroxi-fenil) -4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-7-ol; -1- (4-hidroxi-fenil) -4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-7-ol; -2-[4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il]-fenol;

- (-) -2- (4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) fenol;

- (+) -2- (4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) fenol;

- 3-[4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il]-fenol;

- 4-[4- (2-morfolin-4-il-etil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-il]-fenol;

- 4-[2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4-il) -etil]-3, 4-dihidro-2H

[1, 4]oxazin-2-ol;

- 4-[2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4-il) -etil]-3, 4-dihidro-2H

[1, 4]oxazin-3-ol;

- 4-[2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4-il) -etil]-5, 6-dihidro-4H

[1, 4]oxazin-2-ol;

- 4-[2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4-il) -etil]-5, 6-dihidro-4H

[1, 4]oxazin-3-ol;

- 4-[2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4-il) -etil]-morfolin-3-ona; -2-[2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4-il) -etilamino]-etanol; y -N- (2-hidroxi-etil) -N-[2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4-il) -etil]-formamida; y

- N-óxido de 4- (2- (1- (4- (trifluorometil) fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol4-il) etil) morfolina;

o un solvato, profármaco, isómero, sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5, siendo dicho compuesto clorhidrato de N-óxido de (S) -4- (2- (1-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-4il) etil) morfolina.

7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un solvato, profármaco, isómero, sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II) :

(II) en la que R3-R4, m y n son tal como se definió anteriormente en la fórmula (I) , y X es un grupo saliente, preferiblemente cloro o piridinio, con un compuesto de fórmula (III) :

HNR1R2

(III) en la que R1 y R2 son tal como se definió anteriormente en la fórmula (I) .

8. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un solvato, profármaco, isómero,

sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para preparar un medicamento.

10. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 6 para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por receptores sigma.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que el estado o enfermedad mediado por receptores sigma se selecciona del grupo que consiste en diarrea; migraña; obesidad; niveles de triglicéridos elevados; quilomicronemia; disbetalipoproteinemia; hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia; hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia;

trastornos lipoproteicos; hipertrigliceridemia; hipertrigliceridemia esporádica; hipertrigliceridemia hereditaria; y disbetalipoproteinemia; artritis; hipertensión; arritmia; úlcera; déficits de aprendizaje, memoria y atención; trastornos cognitivos; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adicción a fármacos y sustancias químicas; discinesia tardía; accidente cerebrovascular

isquémico; epilepsia; accidente cerebrovascular; estrés; cáncer; estados psicóticos; inflamación; y enfermedades autoinmunitarias.

12. Uso según la reivindicación 11, siendo el estado psicótico depresión, ansiedad o esquizofrenia.

13. Uso según la reivindicación 11, donde la adicción a fármacos y sustancias químicas 15 incluye la adicción a cocaína, anfetamina, etanol o nicotina.

14. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como herramienta farmacológica.