Derivados de 1,2,4-triazol como inhibidores del receptor sigma.

Uso de un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

R1,

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en los que Ra es hidrógeno o alquilo C1-C6 y Rb, Rc, Rd y Re son independientemente un alquilo C1-C6;

R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo;

R5 y R6 son independientemente un alquilo C1-C6 o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido;

X se selecciona de -S-, -SO-, -SO2- y O; y

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,

o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un estado o enfermedad seleccionado de diarrea, trastornos de las lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficit de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias; y dolor.

Derivados de 1, 2, 4-triazol como inhibidores del receptor sigma La presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor sigma, y más particularmente a algunos derivados de 1, 2, 4-triazol, a procedimientos de preparación de tales compuestos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha favorecido en gran medida en los últimos años por el mejor conocimiento de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades objetivo. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (!) , un receptor de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardiacos de los opioides. Se han encontrado pruebas a partir de estudios de la biología y la función de los receptores sigma, de que los ligandos de los receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y los trastornos del movimiento tales como distonía y discinesia tardía, y en las perturbaciones motoras asociadas con el corea de Huntington, o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . Se ha informado de que el ligando conocido del receptor sigma rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Sny der, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatr y 1989, 1, 7) . Los sitios de unión sigma tienen una afinidad preferente por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos benzomoríanos opioides, tales como el (+) SKF 10047, (+) ciclazocina, y (+) pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como el haloperidol.

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse mediante isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene una afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (!-1) , y tiene una afinidad micromolar por el sitio sigma (!-2) . Haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta a neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86) . La mayoría de los estudios han insinuado que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transducción de señales. Los fármacos que se ha informado que son ligandos sigma selectivos se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077) . La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino han sugerido una posibilidad de que puedan servir como enlace entre los tres sistemas.

En vista de las posibles aplicaciones terapéuticas de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos selectivos. Por tanto, la técnica anterior describe diferentes ligandos del receptor sigma.

La solicitud de patente internacional número WO 91/09594 describe genéricamente una amplia clase de ligandos del receptor sigma, de los que algunos son compuestos de 4-fenilpiperidina, -tetrahidro-piridina o -piperazina que tienen un sustituyente arilo o heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o alcoxialquilo opcionalmente sustituido en el átomo de N del anillo.

Con respecto a la estructura química de los compuestos descritos en la presente solicitud de patente, debe subrayarse que el sistema de anillo de 1, 2, 4-triazol ha sido objeto de investigaciones considerables debido principalmente a las propiedades farmacológicas mostradas por algunos de sus derivados y también por su utilidad en la química orgánica sintética. Informes recientes han tratado con derivados de 1, 2, 4-triazoles como antagonistas de oxitocina (documento WO2006/092731) y también como inhibidores de la enzima MPO (documento WO2004/096781) . También se han descrito 1, 2, 4-triazoles como agentes útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos debido a su actividad de receptor CB1 (documento WO2005/039550) , para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, tales como esclerosis o artritis reumatoide (documento WO03/092681) y también para la prevención de trastornos urológicos ya que actúan como agonistas de GABAb (documento WO2005/039569) . Además, algunos 3-hidroxialquil-1, 5-diaril-[1, 2, 4-triazoles] han mostrado una actividad antiinflamatoria significativa (Archiv. Der Pharmazie, 1990, 323 (4) , 221-223) .

Sin embargo, ninguno de estos documentos sugiere el efecto de estos compuestos sobre el receptor sigma.

Todavía existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica frente al receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos y que tengan buenas propiedades de “capacidad farmacológica”, es decir buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.

Sumario de la invención Ahora se ha descubierto una familia de derivados de triazol estructuralmente diferenciados que son inhibidores particularmente selectivos del receptor sigma 1. Los compuestos de la invención presentan un grupo 1, 2, 4-triazol que se caracteriza por la sustitución en la posición 3 de una cadena de alquilo que termina en un sustituyente de tipo amina.

En un aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) :

R6 N

X

NR5

n N

N

R4

R3

R2

R1

(I) en la que: 5 R1, R2 yR3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en los que Ra es hidrógeno o alquilo C1-C6 yRb, Rc, Rd yRe son independientemente un alquilo C1-C6; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; R5 yR6 son independientemente un alquilo C1-C6 o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un

grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; X se selecciona de –S-, -SO-, -SO2-y O; y n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,

o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma 1.

En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) se utiliza en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diarrea, trastornos de las lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrañas, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficit de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular

isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.

En una realización más preferida, el medicamento es para el tratamiento del dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia e/o hiperalgesia.

En otra realización particular, el compuesto de fórmula (I) se utiliza como herramienta farmacológica, como 25 ansiolítico o como inmunosupresor.

Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor sigma-1.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) :

R6

(I)

en la que: R1, R2 yR3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6

sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en los que Ra es hidrógeno o alquilo C1-C6 yRb, Rc, Rd yRe son independientemente un alquilo C1-C6; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; R5 yR6 son independientemente un alquilo C1-C6 o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un

grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; X se selecciona de –S-, -SO-, -SO2-y O; y n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,

o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula I:

R6 N

X

NR5

n N

N

R4

R3

R2

R1

(I)

en la que:

R1, R2 yR3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en los que Ra es hidrógeno o alquilo C1-C6 yRb, Rc, Rd yRe son independientemente un alquilo C1-C6;

R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo;

R5 yR6 son independientemente un alquilo C1-C6 o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido;

X se selecciona de –S-, -SO-, -SO2-y O; y

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,

o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un estado o enfermedad seleccionado de diarrea, trastornos de las lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficit de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico,

epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias; y dolor.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el dolor se selecciona del grupo formado por dolor neuropático, dolor inflamatorio y otros estados de dolor que implican alodinia e/o hiperalgesia.

3. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, como ansiolítico o inmunosupresor.

4. Compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada de diarrea, trastornos de las lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficit de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas,

etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias; y dolor.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento de dolor seleccionado del

grupo formado por dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o 35 hiperalgesia.

6. Compuesto de fórmula (I) :

R6 N

X

NR5

n N

N

R4

R3

R2

R1

(I) en la que: R1, R2 yR3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo C1

C6 sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en los que Ra es hidrógeno o alquilo C1-C6 yRb, Rc, Rd yRe son independientemente un alquilo C1-C6; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; R5 yR6 son independientemente un alquilo C1-C6 o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están

unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; 10 X se selecciona de –S-, -SO-, -SO2-y O; y n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8,

o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que R4 no es ciclopropilo; y

cuando R4 es hidrógeno, al menos uno de R1, R2 yR3 no es hidrógeno.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que al menos uno de R1 aR3 es hidrógeno.

8. Compuesto según la reivindicación 6 o 7, en el que dos de R1 aR3 son hidrógeno o halógeno, preferiblemente, el halógeno es cloro.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que R4 es un alquilo C1-C6, preferiblemente 20 metilo.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que R5 yR6 son independientemente un alquilo C1-C6, preferiblemente etilo o isopropilo.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que R5 yR6 forman, junto con el nitrógeno al

que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, preferiblemente seleccionado de pirrolidina, 25 piperidina, azepano y morfolina.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que n es 1, 2, 3, 4 o 5.

13. Compuesto según la reivindicación 6, seleccionado del grupo formado por: -4-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio]etil}morfolina; -1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio]etil}piperidina;

-1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio]etil}pirrolidina; -2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio]-N, N-diisopropiletanamina; -2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio]-N, N-dietiletanamina; -1-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio) etil]azepano;

- 4-[3- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) propil]morfolina;

- 1-[3- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio) propil]pirrolidina;

- 1-[3- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) propil]-4-fenilpiperidina;

- 1-[4- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio) butil]-4-fenilpiperidina;

5 - 4-[4- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio) butil]morfolina;

- 1-[5- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pentil]piperidina;

- 4-[5- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pentil]morfolina;

- 1-[5- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pentil]pirrolidina;

- 1-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfinil) etil]pirrolidina;

10 - 4-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfinil) -etil]-morfolina;

- 2-[1- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfinil]-N, N-diisopropiletanamina;

- 1-[4- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfinil) butil]-4-fenilpiperidina;

- 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfonil]etil}pirrolidina;

- 2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfonil]-N, N-dietiletanamina;

15 - 4-[4- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfonil) -butil]morfolina;

- 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi]etil}piperidina;

- 2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi]-N, N-dietiletanamina;

- 1-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etil]pirrolidina;

- 4-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etil]morfolina;

20 - 2- (5-metil-1-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) -N, N-dietiletanamina;

- 1-[2- (5-metil-1-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etil]-pirrolidina;

- 4-[2- (5-metil-1-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etil]-morfolina;

- 1-[2- (5-metil-1-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etil]-piperidina;

- 4-[4- (5-metil-1-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) butil]-morfolina;

25 - 1-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil]-4-metilpiperidina;

- 4-[2- (5-metil-1-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil] morfolina;

- 4-[2- (1- (4-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil] morfolina;

- N-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil]-N, N-diisopropilpropan-2-amina;

- 1-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil] piperidina;

30 - 4-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil] morfolina;

- 4-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil] pirrolidina;

- 2-[1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio]-N, N-dietiletanamina;

- 4-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio]-N, N-dietilbutan-1-amina;

- 1-[4- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) butil] piperidina;

35 - 1-[4- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) butil] pirrolidina;

- 2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-ilsulfinil]-N, N-dietiletanamina;

- 1-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfinil) etil] pirrolidina;

- 4-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfinil) etil] morfolina;

- 1-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfinil) etil]-N, N-dietilamina;

- 1-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfonil) etil] pirrolidina;

- 1-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfonil) etil]-N, N-diisopropilamina;

5 -1-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-sulfonil) etil]-N, N-dietilamina;

o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13 que es una sal oxálica del mismo.

15. Compuesto según la reivindicación 6, seleccionado de:

- oxalato de 4-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio]etil}morfolina;

10 -oxalato de 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio]etil}piperidina;

- oxalato de 1-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio]etil}pirrolidina;

- oxalato de 2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio]-N, N-diisopropiletanamina;

- oxalato de 2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio]-N, N-dietiletanamina;

- oxalato de 1-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio) etil]azepano;

15 -oxalato de 4-[3- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) propil]morfolina;

- oxalato de 1-[3- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio) propil]pirrolidina;

- oxalato de 1-[3- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) propil]-4-fenilpiperidina;

- oxalato de 1-[4- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio) butil]-4-fenilpiperidina;

- oxalato de 4-[4- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il-tio) butil]morfolina;

20 -oxalato de 1-[5- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pentil]piperidina;

- oxalato de 4-[5- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pentil]morfolina;

- oxalato de 1-[5- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pentil]pirrolidina;

- oxalato de 4-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etil]morfolina;

- clorhidrato de 4-{2-[1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio]etil}morfolina.

25 -oxalato de 1-[2- (1- (3, 4-diclorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil]-4-metilpiperidinio;

- oxalato de 4-[2- (5-metil-1-fenil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil]morfolinio;

- oxalato de 4-[2- (1- (4-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil] morfolinio;

- oxalato de N-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil]-N, N-diisopropilpropan-2-aminio;

- oxalato de 1-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil]piperidinio;

30 -oxalato de 4-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil] morfolinio;

- oxalato de 4-[2- (1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) etil]pirrolidinio;

- oxalato de 2-[1- (3-clorofenil) -5-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio]-N, N-dietiletanaminio.

16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, como se define en las reivindicaciones 6 a

15 o una sal, estereoisómero o solvato del mismo, que comprende la alquilación del correspondiente 5-alquil-1

35 aril-1H-1, 2, 4-triazol-3-tiol/ol de fórmula (II) :

R3 R1 R2

(II) con un agente de alquilación, en la que:

R1, R2 yR3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en los que Ra es hidrógeno o alquilo C1-C6 yRb, Rc, Rd yRe son independientemente un alquilo C1-C6;

R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; y X es O oS,

con la condición de que: R4 no es ciclopropilo; y cuando R4 es hidrógeno, al menos uno de R1, R2 yR3 no es hidrógeno.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el agente de alquilación es un compuesto de fórmula (III) : R6

(III)

en la que Z es un halógeno,

R5 yR6 son independientemente un alquilo C1-C6 o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, y 20 n se selecciona de1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y8.

18. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el agente de alquilación es un compuesto de fórmula (IV) :

(IV)

en la que Z es un halógeno y n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, que comprende además la reacción del compuesto obtenido tras la reacción de alquilación con una amina NHR5R6, en la que R5 yR6 son independientemente un alquilo C1-C6 o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido.

20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) , como se define en las reivindicaciones 6 a 15 o una sal, estereoisómero o solvato del mismo, que comprende la reacción del compuesto de fórmula (V) :

R3 R1 R2

(V) en la que: R1, R2 yR3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo C1-C6

sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en los que Ra es hidrógeno o alquilo C1-C6 yRb, Rc, Rd yRe son independientemente un alquilo C1-C6; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; X es O oS. Z es un halógeno; 10 n se selecciona de1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y8, con la condición de que: R4 no es ciclopropilo; y cuando R4 es hidrógeno, al menos uno de R1, R2 yR3 no es hidrógeno, con una amina NHR5R6, en la que R5 yR6 son independientemente un alquilo C1-C6 o forman, junto con el 15 átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, que comprende además la oxidación del correspondiente 3- (alquiltio) -1H-1, 2, 4-triazol obtenido tras cualquiera de los procedimientos definidos en las reivindicaciones 17 o 21.

22. Compuesto de fórmula (V) :

R3 R220 R1

(V) en la que: R1, R2 yR3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo C1-C6

sustituido o no sustituido, ciano, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe, en los que Ra es hidrógeno o 25 alquilo C1-C6 yRb, Rc, Rd yRe son independientemente un alquilo C1-C6; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; X es O oS.

Z es un halógeno; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, con la condición de que: R4 no es ciclopropilo; y cuando R4 es hidrógeno, al menos uno de R1, R2 yR3 no es hidrógeno.

23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15 o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.