Derivados arilamida sustituidos con tetrazol y usos de los mismos.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

n es un número entre 2 y 3,

Ar1 y Ar2, cada uno independientemente, son arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente,R1 es hidrógeno o alquilo C1-6,

R2 es hidrógeno o R2 puede formar un puente alquileno con Ar2,

con la condición de que, en el caso de que n es 2, R2 y R3 sean hidrógenos y Ar1 sea fenilo ó 2-metoxifenilo, Ar2 nosea 4-metoxifenilo ó 3,4-dimetoxifenilo.

Derivados arilamida sustituidos con tetrazol y usos de los mismos La presente invención se refiere a receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR) y en particular a moduladores alostéricos positivos del subtipo alfa-7 de nAChR y a métodos de preparación y utilización de estos compuestos. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

n es un número entre 2 y 3, Ar1 y Ar2, cada uno independientemente, son arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, R1 es hidrógeno o alquilo C1-6, R2 es hidrógeno o R2 puede formar un puente alquileno con Ar2, con la condición de que en el caso de que n sea 2, R2 y R3 son hidrógenos y Ar1 es fenilo ó 2-metoxifenilo, Ar2 no sea 4-metoxifenilo ó 3, 4-dimetoxifenilo.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas, métodos de utilización y métodos de preparación de los compuestos anteriormente indicados.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) son miembros de la familia de los canales iónicos activados por ligandos. En estado activado, se incrementa la conductancia de los iones a través de los canales iónicos nicotínicos. El receptor nicotínico alfa-7 (nAChR alfa-7) forma un canal homopentamérico in vitro que es altamente permeable a los cationes calcio. Cada nAChR alfa-7 presenta cuatro dominios transmembranales, conocidos como M1, M2, M3 y M4. Se ha sugerido que el dominio M2 forma la pared que reviste el canal. La alineación de secuencias muestra que nAChR alfa-7 se ha encontrado altamente conservada durante la evolución. El dominio M2 que reviste el canal presenta una secuencia proteica idéntica en el pollo y el ser humano. nAChR alfa-7 ha sido descrito por Revah et al. Nature 353:846-849, 1991) , Galzi et al., Nature 359:500-505, 1992) ; Fucile et al., PNAS 97 (7) :3643-3648, 2000) ; Briggs et al., Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3) :301-308, 1999; y Gopalakrishnan et al., Eur. J. Pharmacol. 290 (3) :237-246, 1995) .

El canal nAChR alfa-7 se expresa en diversas regiones cerebrales y se cree que participa en muchos procesos biológicos importantes en el sistema nervioso central (SCN) , incluyendo el aprendizaje, la memoria y la atención (Levin et al., Psychopharmacology 138:217-230, 1998) . nAChR alfa-7 se encuentra localizado en terminales tanto presinápticos como postsinápticos y se ha sugerido que participa en la modulación de la transmisión sináptica. Se ha demostrado que los agonistas de nAChR alfa-7 mejoran la atención y la cognición en la enfermedad de Alzheimer y en el trastorno de déficit de atención (Wilens et al., Am. J. Psychiatr y 156 (12) :1931-1937, 1999) .

Los efectos analgésicos de la nicotina se han conocido desde hace mucho tiempo. Se ha demostrado que los agonistas del receptor nAChR alfa-7 modulan la producción de las citoquinas proinflamatorias, incluyendo las interleuquinas (IL) , el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y las proteínas de alta movilidad del grupo de caja 1 (HMGB-1) y que inhiben la señalización inflamatoria en el SNC (de Jonge et al., Br. J. Pharmacol., 1-15, 2007) . El receptor nAChR alfa-7 presenta un papel en la modulación de la transmisión del dolor en el SNC, y se ha demostrado que los agonistas de nAChR alfa-7 presentan un efecto antinociceptivo en un modelo de dolor agudo (Damaj et al., Neuropharmacol. 39:2785-2791, 2000) .

Debido a que la acetilcolina (ACh) es un agonista endógeno de los agonistas de nAChR alfa-7 que actúan en el mismo sitio que la ACh, pueden estimular y posiblemente bloquear la actividad de los receptores mediante procesos de desensibilización y bloqueo competitivo (Forman et al., Biophysical J. 54 (1) :149-158, 1988) y conducir a una

inactivación prolongada de los receptores (Buisson et al., J. Neurosci. 21 (6) :1819-1829, 2001) . La desensibilización limita el periodo de tiempo durante el que el canal iónico permanece activado durante la aplicación de agonista. De esta manera, la mejora de la actividad de nAChR alfa-7 proporcionada por dichos agonistas también incrementará la competencia con ACh, y por lo tanto limitará la utilidad de los agonistas como fármacos.

Los moduladores alostéricos positivos del canal del receptor nicotínico alfa-7 incrementan la actividad de la ACh y de otros agonistas del receptor nicotínico alfa-7. Los moduladores alostéricos positivos activan nAChR alfa-7 en el caso de que se encuentre presente suficiente ACh en el sistema nervioso central. De esta manera, los moduladores alostéricos positivos de los nAChR alfa-7 resultan útiles para el tratamiento del SNC, el dolor y las enfermedades o condiciones inflamatorias, en la regulación de funciones del SNC, tales como la cognición, el aprendizaje, el humor, la emoción y la atención, y en el control de las citoquinas proinflamatorias asociadas al dolor y a condiciones inflamatorias. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de nuevos moduladores alostéricos positivos del canal del receptor nicotínico alfa-7. El documento WO nº 2004/029050 describe ligandos de nAChR estructuralmente diferentes.

Definiciones El término "agonista" se refiere a un compuesto que incrementa la actividad de otro compuesto o sitio de receptor.

El término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente, que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que presenta entre uno y doce átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo con uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo C1-C6. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, octilo, dodecilo y similares. Son ejemplos de "alquilo ramificado", isopropilo,

isobutilo, terc-butilo y similares. Un alquilo preferente es alquilo inferior tal como se define en la presente memoria.

El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal con uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado con tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

El término "alcoxi" se refiere a una fracción de fórmula -OR, en la que R es una fracción alquilo tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones alcoxi se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi y similares.

El término "alcoxialquilo" se refiere a una fracción de fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R'' es alcoxi tal como se define en la presente memoria. Entre los grupos alcoxialquilo ejemplares se incluyen, a título de ejemplo, 2metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo y 1- (2-metoxietil) -3-metoxipropilo.

El término "alquilcarbonilo" se refiere a una fracción de fórmula -C (O) -R, en la que R es alquilo tal como se define en 40 la presente memoria.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a una fracción de fórmula -C (O) -R, en la que R es alcoxi tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilsulfanilo" se refiere a una fracción de fórmula -S-R, en la que R es alquilo tal como se define en la presente memoria. El término "alquilsulfonilo" se refiere a una fracción de fórmula -SO2-R', en la que R' es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilendioxi" se refiere a un grupo de fórmula:

en la que n es 1 (metilendioxi) ó 2 (alquilendioxi) . En el caso de que alquilendioxi sea un sustituyente en un grupo arilo tal como fenilo, alquilendioxi ocupa dos átomos anulares contiguos. Por ejemplo, fenilo sustituido con 55 metilendioxi es benzo[1, 3]dioxol, y fenilo sustituido con etilendioxi es 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxina.

El término "amino" se refiere a una fracción de fórmula -NRR', en la que cada uno de entre R y R' es independientemente hidrógeno o alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "aminosulfonilo" se refiere a una fracción de fórmula -SO2-R', en la que R' es amino tal como se define en la presente memoria.

El término "agonista" se refiere a un compuesto que reduce o impide la acción de otro compuesto o sitio de receptor.

El término "arilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático mono-, bi- o tri-cíclico. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los arilos preferentes se incluyen fenilo sustituido opcionalmente y naftilo sustituido opcionalmente.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

n es un número entre 2 y 3,

Ar1 y Ar2, cada uno independientemente, son arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, R1 es hidrógeno o alquilo C1-6, R2 es hidrógeno o R2 puede formar un puente alquileno con Ar2, con la condición de que, en el caso de que n es 2, R2 y R3 sean hidrógenos y Ar1 sea fenilo ó 2-metoxifenilo, Ar2 no sea 4-metoxifenilo ó 3, 4-dimetoxifenilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar1 y Ar2 son, cada uno independientemente, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o tienilo, cada uno sustituido opcionalmente de manera independiente una, dos o tres veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ciano, amino, aminosulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo o alquilendioxi.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Ar1 es fenilo, sustituido opcionalmente una, dos o tres veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilcarbonilo C1-6, halo, ciano, alcoxi C16, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, hidroxi , hidroxialquilo C1-6, alquilsulfanilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6 o piridinilo,

sustituidos opcionalmente una, dos o tres veces, preferentemente una o dos veces, con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, o haloalquilo C1-6, o piridinilo, sustituido opcionalmente con alcoxi C1-6, o pirrolilo, sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, o tienilo, sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo C1-6.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar1 es 2-metoxi-fenilo que se encuentra sustituido opcionalmente una vez en la posición 3, 4, 5 ó 6 con fluoro, cloro, metilo o metoxi, o es piridín2-ilo o piridín-3-ilo sustituido opcionalmente con metoxi o trifluorometilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar2 es fenilo, sustituido opcionalmente una, dos o tres veces, con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, aminosulfonilo, alquilendioxi y halo o piridinilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 2.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es hidrógeno.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 es hidrógeno.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de entre:

fenetil-amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (4-metoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3-metoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (4-sulfamoil-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (4-cloro- fenil) -etil]-amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico,

[2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3-bromo-4-metoxi-fenilo) - etil]- amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (2-fluoro-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico,

[2- (3, 4- difluoro-fenil) - etil]- amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, (2-p-tolil-etil) -amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, (2-o-tolil-etil) -amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, (2-benzo[1, 3] dioxol-5-il-etil]-amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxílico, (2-m-tolil-etil) -amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) - etil]- amida de ácido 4’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) - etil]- amida de ácido 4’-cloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) - etil]- amida de ácido 4’-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-cloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-etoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-acetil-5-tetrazol-1-il-bifenil- 3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’, 4’-dimetoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’, 5’-dimetoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4- dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 5’-fluoro-2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 5’-cloro-2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’, 5’- dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’-hidroximetil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’, 3’-dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’-metilsulfanil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’, 3’-difluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-amida de ácido 2’, 4’-dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) - etil]-amida de ácido 2’-hidroxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, etil-éster de ácido 5’-[2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etilcarbamoil]-2-nitro-3’-tetrazol-1-il-bifenil-4-carboxílico; [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-etil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 2’-ciano-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 2’, 3’-dimetoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]- amida de ácido 4’-metoxi-2’-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (4-dimetilaminofenil) -etil]- amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (4-methanesulfonil- fenilo) - etil]- amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, [2- (2-fluoro-fenil) -etil]-amida de ácido 4’-metilsulfanil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxílico, [3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -propil]- amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, 3, 4- dimetoxi- benzilamida de ácido 2’-metoxi- 5- tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxílico, (2-piridín-3-il-etil) -amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, (2-piridín-4-il-etil) -amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, (2-piridín-2-il-etil) -amida de ácido 2’-metoxi-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, N-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-3- (3-metoxi-piridín-2- il) - 5- tetrazol-1-il-benzamida, N-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-3-tetrazol-1-il- 5- (5-trifluorometil-piridín-2-il) -benzamida, N-[2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-3- (2-metoxi-piridín-3-il) -5-tetrazol-1-il-benzamida, (7-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalén-1-ilmetil) -amida de ácido 2’-metoxi- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, 3- (3-metoxi-piridín-2-il) -N- (7-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalén-1-ilmetil) -5-tetrazol-1-ilbenzamida, N- 2- (2-fluoro-fenilo) -etil]-3- (5-metanosulfonil-piridín-2-il) - 5- tetrazol-1-il-benzamida, N-[2- (2-fluoro-fenilo) -etil]-3- (2-metoxi-pirimidín-5-il) -5-tetrazol-1-il-benzamida, 3- (1-Etil-1H-pirrol-3-il) -N-[2- (2-fluoro-fenil) - etil]-5-tetrazol-1-il-benzamida, y terc-butil-éster de ácido 5-{3-[2- (2-fluoro-fenil) -etilcarbamoil]-5-tetrazol-1-il-fenil}-tiofén-2-carboxílico.

10. Procedimiento para la preparación de compuesto según la reivindicación 1, en el que un compuesto de fórmula (1) : se hace reaccionar con una amina de fórmula (2) :

proporcionando un compuesto de fórmula I, en la que Ar1, Ar2, R1, R2 y n son se define en la reivindicación 1.

11. Composición farmacéutica que contiene por lo menos un compusto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la utilización como intensificador cognitivo

o para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

13. Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento que resulta útil como intensificador cognitivo o para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.