Derivado de dibenzotiazepina y sus usos.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

donde Z es H, que es 2-fluoro-11-(piperazin-1-il)dibenzo[b,

f][1,4]tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable deesta.

Derivado de dibenzotiazepina y sus usos

Campo de la invención La presente invención se refiere a uncompuesto adecuado para tratar trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad y esquizofrenia, y otros trastornos psicóticos un sales farmacéuticamente aceptables de este, composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y procesos para la preparación de dicho compuesto.

Antecedentes de la invención Se han autorizado varios fármacos para tratar el trastorno bipolar y la esquizofrenia (p. ej., anticonvulsivos y antipsicóticos atípicos) , y se ha conseguido tratar las manías con varios antipsicóticos atípicos (p. ej., risperidona, olanzapina y quetiapina) . Se han empleado otros compuestos para el tratamiento clínico del trastorno depresivo mayor (p. ej., reboxetina y desimpramina) así como también la depresión bipolar (quetiapina) . Sin embargo, se sigue deseando mejorar la terapia en términos de conseguir mejores tasas de remisión, un tratamiento más eficaz de la depresión y un perfil de efectos secundarios mejorado (p. ej., sedación reducida y aumento de peso reducido) .

Durante casi 50 años, desde principios de los años 60, los investigadores científicos y clínicos han intentado entender la farmacología de los compuestos neurolépticos tricíclicos. Numerosas publicaciones científicas y patentes de EE. UU. y de otros países han descrito cientos de compuestos tricíclicos diferentes con propiedades antipsicóticas y antidepresivas diferentes. En los años 60, CH422793, una patente suiza presentada en 1961, y NL293210, una solicitud de patente holandesa presentada en 1963, describieron compuestos tricíclicos. Casi cuarenta años después, un artículo científico publicado en 2001 (Behavioral Approach to Nondyskinetic Antagonists: Identification of Seroquel, J. Med. Chem. 2001, 44, 372-380) describió otros compuestos tricíclicos diferentes. Incluso más recientemente, a principios de 2009, se otorgaron las patentes de EE. UU. 7.491.715 B1 y 7.517.871 B1 las cuales describían nuevos análogos de la clozapina.

A pesar de tener un amplio espectro de actividad farmacológica, los fármacos para tratar el trastorno bipolar y la esquizofrenia actuales presentan una eficacia y perfiles de efectos secundarios variables. Aunque algunos fármacos actuales presentan una eficacia muy buena, las tasas de remisión siguen siendo bajas. La seguridad y la tolerancia siguen suponiendo un problema ya que aproximadamente el 75% de los pacientes experimenta efectos secundarios, y el cumplimiento del tratamiento es una cuestión fundamental. Además, el mecanismo de acción de antipsicóticos atípicos no se comprende bien, por ejemplo, el prospecto de Seroquel afirma:

"el mecanismo de acción de Seroquel, al igual que el de otros fármacos que son eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia y de episodios maníacos agudos asociados con el trastorno bipolar, se desconoce. Sin embargo, se ha propuesto que la eficacia de este fármaco en la esquizofrenia está mediada por una combinación del antagonismo respecto a los receptores de la dopamina de tipo 2 (D2) y de la serotonina de tipo 2 (5HT2) . El antagonismo respecto a receptores diferentes de los de la dopamina y 5HT2 con afinidades receptoras similares puede explicar algunos de los otros efectos de Seroquel. El antagonismo de Seroquel respecto a los receptores de la histamina H1 puede explicar la somnolencia observada con este fármaco. El antagonismo de Seroquel respecto a los receptores adrenérgicos a1 puede explicar la hipotensión ortostática observada con este fármaco".

De forma análoga, el prospecto para la olanzapina afirma:

"El mecanismo de acción de la olanzapina, al igual que con otros fármacos que son eficaces en la esquizofrenia, se desconoce. Sin embargo, se ha propuesto que la eficacia de este fármaco en la esquizofrenia está mediada por una combinación del antagonismo respecto a los receptores de la dopamina de tipo 2 (D2) y de la serotonina de tipo 2 (5HT2) . El mecanismo de acción de la olanzapina en el tratamiento de episodios maníacos agudos asociados con el trastorno bipolar I se desconoce.

El antagonismo respecto a receptores diferentes de los de la dopamina y 5HT2 con afinidades receptoras similares puede explicar algunos de los otros efectos terapéuticos y secundarios de la olanzapina. El antagonismo de la Olanzapina respecto a los receptores muscarínicos M1-5 puede explicar sus efectos anticolinérgicos. El antagonismo de la Olanzapina respecto a los receptores de la histamina H1 puede explicar la somnolencia observada con este fármaco. El antagonismo de la Olanzapina respecto a los receptores adrenérgicos a1 puede explicar la hipotensión ortostática observada con este fármaco".

Así pues, a pesar de que se hayan descrito numerosos compuestos tricíclicos con actividad antipsicótica y antidepresiva y se hayan empleado en terapia, se siguen buscando mejores maneras de tratar la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Particularmente, se desea y se sigue buscando un tratamiento eficaz de la fase depresiva del trastorno bipolar, al igual que el tratamiento de la fase maníaca, la estabilización del estado de ánimo y el mantenimiento para pacientes que padecen un trastorno bipolar.

EP447857 describe compuestos policíclicos novedosos para el tratamiento de una enfermedad alérgica o asma bronquial que comprende la etapa de su administración. US2006/0063754 describe compuestos útiles en métodos para regular el sueño. FR1508536 describe tiazepinas y dibenz[b, f][1, 4]oxazepinas sustituidas en la posición 11 con amino terciario que presentan actividad sobre el sistema nervioso central. US3539573 describe dibenzotiazepinas y dibenzodiazepinas sustituidas en la posición 11 con un grupo básico que presentan actividad como neuroplégicos, neurolépticos, antidepresivos neurolépticos, antieméticos, analgésicos, sedantes, parasimpaticolíticos y antihistamínicos.

Descripción de la invención:

Contemplamos un nuevo producto como objetivo con un perfil de eficacia que concuerde con los mecanismos putativos de acción de la quetiapina en el trastorno bipolar (es decir, inhibición potente de NET y antagonismo moderado de D2) . Los ensayos clínicos con quetiapina sugieren que la ocupación de NET y D2 en el rango de un 30 a un 60% puede ser suficiente para conseguir un efecto terapéutico en el trastorno bipolar. Además,

se puede conseguir mejorar la seguridad teniendo una menor interacción con otros blancos (p. ej., H1, M1) en dosis clínicas para conseguir una ocupación de NET del 50%.

Se espera que un agente terapéutico con tal perfil proporcione ventajas para el tratamiento de la fase depresiva del trastorno bipolar, tenga potencial para la estabilización del estado de ánimo y el mantenimiento de los pacientes que padecen un trastorno bipolar, con uso potencial en la mejora de las manías asociadas con afecciones bipolares.

Por consiguiente, en un aspecto, es deseable obtener al menos uno de los siguientes atributos: un antagonismo moderado de D2; una inhibición potente de NET; un valor de Ki para la unión a H1 in vitro que sea próximo al valor de Ki para NET. En un aspecto particular, es deseable obtener al menos uno de los siguientes atributos in vitro: una CI50 para 02 GTPyS menor de aproximadamente 600 nM; una Ki para la unión a D2 menor de aproximadamente 200 nM; una Ki para la inhibición de NET menor de aproximadamente 50 nM; o H1 que tiene una Ki en el rango desde aproximadamente al menos la mitad del valor de la Ki para NET hasta un valor superior a la Ki para NET.

En otro aspecto, es deseable identificar un compuesto con una inhibición potente del transportador de la norepinefrina (NET) , un antagonismo moderado de los receptores D2 y una afinidad reducida por blancos 30 secundarios (p. ej., H1, M1) respecto a NET.

En un aspecto más particular, es deseable identificar un compuesto con una inhibición potente de NET (Ki de la captación < 50 nM) , potencia moderada como antagonista de D2 (CI50 de GTPyS <500 nM) y una Ki para H1 menor o igual a la Ki para NET.

Hemos identificado y descrito en la presente un compuesto, 2-fluoro-11-piperazin-1-il35 dibenzo[b, f][1, 4]tiazepina, que no ha sido descrito previamente, que tiene las propiedades deseables descritas anteriormente.

Por lo tanto, se describen en la presente un compuesto farmacológicamente activo 2-fluoro-11- (piperazin-1il) dibenzo[b, f][1, 4]tiazepina, sales farmacéuticamente aceptables de este, composiciones que contienen el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y su uso para tratar el trastorno bipolar y la esquizofrenia con el compuesto, un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de este.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

Z

I

donde Z es H, que es 2-fluoro-11- (piperazin-1-il) dibenzo[b, f][1, 4]tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

2. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con la reivindicación 1, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, 10 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno psiquiátrico.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el trastorno psiquiátrico es el trastorno bipolar, un trastorno de ansiedad, un trastorno del estado de ánimo o la esquizofrenia, u otro trastorno psicótico.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde el trastorno psiquiátrico es el trastorno bipolar.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde el trastorno psiquiátrico es la esquizofrenia.