Derivado de (aza)indol y uso del mismo para fines médicos.

Un derivado de (aza)indol representado por la fórmula general:

**Fórmula**

en la que

T representa nitro, ciano o trifluorometilo;

el anillo J representa un anillo de benceno;

Q representa carboxi o alcoxi inferior-carbonilo;

Y representa hidroxi, amino, un átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxi inferior opcionalmente sustituido con la condición de que dos o más Y existan opcionalmente sobre el anillo J y estos Y sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí;

X1, X2 y X3 representan independientemente CR2 o N con la condición de que todos de X1, X2 y X3 no representen N al mismo tiempo, y cuando existan dos o más R2, estos R2 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí; y

R1 y R2 representan independientemente un átomo de halógeno, ciano, perfluoro(alquilo inferior), - AA, -A-D-E-G o - N(-D-E-G)2 con la condición de que dos (-D-E-G) sean opcionalmente diferentes entre sí;

en la fórmula, AA representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, tiol, -CHO, carboxi, - CONHR3, -NHR3, -N(R3)CHO, - N(R3)CONHR4 o -SO2NHR3;

A representa un enlace sencillo, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, -SO2N(R3)-, - N(R3)-, -N(R3)CO-, - N(R3)COO-, -N(R3)SO2- o -N(R3)CONR4- en las que R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;

D representa alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquinileno inferior opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido,

arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido con la condición de que D esté opcionalmente adicionalmente sustituido con -E-G.

Derivado de (aza) indol y uso del mismo para fines médicos.

La presente invención se refiere a derivados de (aza) indol útiles como medicamentos.

Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de (aza) indol que tienen actividades inhibidoras de xantina oxidasa y útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada a anomalía del nivel de ácido úrico en suero, profármacos de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de la purina en el ser humano. En muchos mamíferos, a diferencia del ser humano, el ácido úrico es adicionalmente degradado por urato oxidasa (uricasa) en el hígado en alantoína, que es eliminada por el riñón. En el ser humano, la principal ruta de eliminación del ácido úrico es el riñón, en el que aproximadamente dos tercios del ácido úrico es eliminado en la orina. El resto es eliminado en las heces. Cuando se produce una producción excesiva o eliminación reducida de ácido úrico, eso causa hiperuricemia. La hiperuricemia se clasifica en un tipo de producción en exceso de ácido úrico, un tipo de eliminación por defecto de ácido úrico y un tipo mixto de las mismas. Esta clasificación de hiperuricemia es clínicamente importante. Con el objetivo de reducir efectos adversos de agentes terapéuticos, agentes terapéuticos se eligen según cada clase (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 1) .

En hiperuricemia, con un tipo de producción en exceso de ácido úrico, la eliminación urinaria de ácido úrico aumenta, y cuando la eliminación urinaria de ácido úrico aumenta adicionalmente usando un fármaco uricosúrico, posiblemente se desarrolla la complicación de cálculos urinarios. Por tanto, en principio, el alopurinol, un inhibidor de la producción de ácido úrico (o algunas veces llamado un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, denominado en lo sucesivo “un inhibidor de la producción de ácido úrico”) , se usa en un tipo de producción en exceso de ácido úrico.

El ácido úrico se produce a partir de cuerpos de purina, que se derivan de la dieta y se sintetizan endógenamente, finalmente oxidando la xantina por xantina oxidasa. El alopurinol se desarrolla como un inhibidor de xantina oxidasa y un único inhibidor de la producción de ácido úrico usado en la práctica médica. Mientras que se informa que el alopurinol, sin embargo, es eficaz en hiperuricemia y diversas enfermedades producidas por la misma, también se ha informado de graves efectos adversos tales como el síndrome de envenenamiento (angeítis por hipersensibilidad) , síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, anemia aplásica, disfunción hepática y similares (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 2) . Como una de las causas se ha señalado que el alopurinol tiene una estructura similar a ácido nucleico e inhibe una ruta del metabolismo de la pirimidina (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 3) .

Por otra parte, en hiperuricemia con un tipo de eliminación por defecto de ácido úrico, la eliminación de ácido úrico disminuye. Se ha informado que cuando se usa alopurinol, que es metabolizado en oxipurinol que va a eliminarse por el riñón por el mismo mecanismo en ácido úrico, la eliminación de oxipurinol también disminuye y esto aumenta la incidencia de trastornos del hígado (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 4) . Por tanto, en principio, fármacos uricosúricos tales como probenecid, benzbromarona y similares se usan en un tipo de eliminación por defecto de ácido úrico. Estos fármacos uricosúricos, sin embargo, también ejercen efectos adversos tales como trastornos gastrointestinales, cálculos urinarios o similares. Particularmente, la benzbromarona se conoce como posible causante de hepatitis fulminante en el caso de pacientes idiosincráticos (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 5) .

Así, se dice que tanto el existente inhibidor de la producción de ácido úrico como el fármaco uricosúrico tienen restricciones de uso en pacientes o efectos adversos graves. Por tanto, se ha deseado el desarrollo de un agente fácil de usar para el tratamiento de hiperuricemia.

El ácido úrico se elimina principalmente por el riñón, y las dinámicas del urato en el riñón se han investigado hasta la fecha en algunos experimentos usando vesículas de membrana en borde de cepillo (BBMV) preparadas a partir de la corteza renal (por ejemplo, véanse las Referencias de no patente 6 y 7) . Se sabe que en el ser humano el ácido úrico pasa a través del glomérulo renal libremente, y hay mecanismos de reabsorción y eliminación de ácido úrico en el túbulo proximal (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 8) .

En los últimos años se ha identificado el gen (SLC22A12) que codifica el transportador de urato del riñón humano (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 9) . El transportador codificado por este gen (transportador 1 de urato, denominado en lo sucesivo “URAT1”) es una molécula tipo 12-transmembrana que pertenece a la familia OAT. El ARNm de URAT1 se expresó específicamente en el riñón, y la localización de URAT1 en el lado apical del túbulo proximal se observó en la sección de tejido de riñón humano. En un experimento usando sistema de expresión en ovocitos de Xenopus se mostró la captación de ácido úrico mediante URAT1. Además, se mostró que la captación de ácido úrico es transportada por el intercambio con aniones orgánicos tales como ácido láctico, ácido pirazincarboxílico (PZA) , ácido nicotínico y similares, y la captación de ácido úrico por URAT1 se inhibe por fármacos uricosúricos, probenecid y benzbromarona. Así, como era de esperar por el experimento usando vesículas de membrana, se sugirió fuertemente que URAT1 es un urato/intercambiador aniónico. Es decir, se mostró que URAT1 es un transportador que desempeña una función importante en la reabsorción de ácido úrico en el riñón (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 9) .

Además, fue evidente la relación entre URAT1 y enfermedades. La hipouricemia renal idiopática es una enfermedad en la que la eliminación de ácido úrico es elevada debido a dinámicas de urato anormales en el riñón y el nivel de ácido úrico en suero se vuelve bajo. Se sabe que la enfermedad se asocia frecuentemente a cálculos urinarios o insuficiencia renal aguda después de ejercicio. URAT1 se identificó como un gen causante de la hipouricemia renal (por ejemplo, véase la Referencia de no patente 9) . Estas cosas también sugieren fuertemente que URAT1 es responsable de controlar el nivel de ácido úrico en sangre.

Por tanto, una sustancia que tiene una actividad inhibidora de URAT1 es útil como agente para el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas a altos niveles de ácido úrico en sangre, es decir, hiperuricemia, tofo gotoso, artritis gotosa, trastorno renal asociado a hiperuricemia, cálculos urinarios o similares.

En el tratamiento de hiperuricemia se informó que una combinación de alopurinol de un inhibidor de la producción de ácido úrico y un agente que tiene una actividad uricosúrica redujo el nivel de ácido úrico en suero más fuertemente que el uso individual de alopurinol (por ejemplo, véanse las Referencias de no patente 10 y 11) . Por tanto, cuando el tratamiento con un único agente existente no puede ejercer un efecto suficiente, puede esperarse un mayor efecto terapéutico por un uso de combinación de un inhibidor de la producción de ácido úrico y un agente uricosúrico. Además, para hiperuricemia con el tipo de eliminación por defecto de ácido úrico, se considera que como la eliminación urinaria de ácido úrico puede disminuirse reduciendo el nivel de ácido úrico en sangre, puede reducirse el riesgo de cálculos urinarios producido por la monoterapia con un agente uricosúrico. Además, para hiperuricemia con el tipo mixto se espera alto efecto terapéutico. Así, se espera que un agente que tiene tanto una actividad inhibidora de la producción de ácido úrico como una actividad uricosúrica se convierta en un agente extremadamente útil para la prevención o tratamiento de hiperuricemia o similares.

Como compuesto que tiene tanto actividad inhibidora de xantina oxidasa como actividad inhibidora de URAT1 se conoce un producto natural, la morina (véase la Referencia de no patente 12) . Además, como compuesto que tiene una actividad uricosúrica se conoce compuestos de éter de biarilo o de diarilo (véase la Referencia de patente 1) .

Se informó que los derivados de 1-fenilindol tienen un efecto inhibidor de la diferenciación de citoblastos (véanse las Referencias... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de (aza) indol representado por la fórmula general: [Quím. 1]

en la que 10 T representa nitro, ciano o trifluorometilo;

el anillo J representa un anillo de benceno;

Q representa carboxi o alcoxi inferior-carbonilo;

Y representa hidroxi, amino, un átomo de halógeno, nitro, alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxi inferior opcionalmente sustituido con la condición de que dos o más Y existan opcionalmente sobre el anillo J y estos Y sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí;

X1, X2 y X3 representan independientemente CR2 o N con la condición de que todos de X1, X2 y X3 no representen N al mismo tiempo, y cuando existan dos o más R2, estos R2 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí; y

R1 y R2 representan independientemente un átomo de halógeno, ciano, perfluoro (alquilo inferior) , - AA, -A-D-E-G o 25 N (-D-E-G) 2 con la condición de que dos (-D-E-G) sean opcionalmente diferentes entre sí;

en la fórmula, AA representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, tiol, -CHO, carboxi, - CONHR3, -NHR3, -N (R3) CHO, N (R3) CONHR4 o -SO2NHR3;

A representa un enlace sencillo, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON (R3) -, -SO2-, -SO2N (R3) -, - N (R3) -, -N (R3) CO-, -N (R3) COO-, -N (R3) SO2- o -N (R3) CONR4- en las que R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;

D representa alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquinileno inferior

opcionalmente sustituido, cicloalquileno opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido con la condición de que D esté opcionalmente adicionalmente sustituido con -E-G;

E representa un enlace sencillo, -O-, -N (R5) -, -S-, -CO-, -COO-, -CON (R5) -, -SO2-, - SO2N (R5) -, -N (R5) CO-, 40 N (R5) COO-, -N (R5) SO2- o -N (R5) CON (R6) - con la condición de que R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; y

G representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo 45 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heterocicloalquil (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, aril (alquilo inferior) opcionalmente sustituido o heteroaril (alquilo inferior) opcionalmente sustituido con la condición de que cuando G sea un átomo de hidrógeno, E sea un enlace sencillo, -O-, -N (R5) -, -S-, -COO-, -CON (R5) -, -N (R5) CO-, -N (R5) CON (R6) - o

-SO2N (R5) -, o R5 y R6 se unan opcionalmente juntos para formar un anillo, o con la condición de que cuando existan

R1 y R2 o dos R2 unidos a los átomos de anillo vecinos, estos R1 y R2 o dos R2 se unan opcionalmente juntos para formar un anillo; respectivamente, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en las que “inferior” significa un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene 6 o menos átomos de carbono; y

“profármaco” significa un compuesto en el que uno cualquiera o más grupos seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo carboxi de un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior está sustituido con un grupo que forma un profármaco, en que el grupo que forma un profármaco está seleccionado del grupo que consiste en: en un grupo hidroxi o un grupo amino, (alquil inferior) -CO-, aril-CO-, (alquil inferior) -O- (alquilen inferior) -CO, (alquil inferior) -OCO- (alquilen inferior) -CO-, (alquil inferior) -OCO-, (alquil inferior) -O- (alquilen inferior) -OCO-, (alquil inferior) COO- (alquileno inferior) , (alquil inferior) -OCOO- (alquileno inferior) , cicloalquil-OCOO- (alquileno inferior) y un éster o

una amida con un aminoácido;

en un grupo carboxi, alquilo inferior, (alquil inferior) -COO- (alquileno inferior) , (alquil inferior) -OCOO- (alquileno inferior) y cicloalquil-OCOO- (alquileno inferior) .

2. Un derivado de (aza) indol según la reivindicación 1, en el que X1, X2 y X3 representan independientemente CR2 con la condición de que cuando existan dos o más R2, estos R2 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un derivado de (aza) indol según la reivindicación 1 ó 2, en el que T representa ciano, o un profármaco 15 del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un derivado de (aza) indol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Q representa carboxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un derivado de (aza) indol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y representa hidroxi o un átomo de halógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en el que Y representa hidroxi, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un derivado de (aza) indol según la reivindicación 4, en el que el grupo representado por la fórmula 25 general:

[Quím. 2]

es un grupo representado por la siguiente fórmula general (IIa) : [Quím. 3]

en la fórmula Z1, Z2 y Z3 representan independientemente CR7; y Y1 representa hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; y R7 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi, amino, un átomo de halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior con la condición de que cuando existan dos o más R7, estos R7 sean opcionalmente iguales o diferentes entre sí, o un 45 profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en la que Z1 y Z3 representan CH, y Z2 representa CR8; y Y1 representa hidroxi o un átomo de halógeno; y R8 representa un átomo de hidrógeno, hidroxi o un átomo de halógeno, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55

7. Un derivado de (aza) indol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se representa por la siguiente fórmula general (IA)

[Quím. 9]

en la fórmula, R1 tiene el mismo significado que se define en la reivindicación 1, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El derivado de (aza) indol según la reivindicación 7, que está seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 4- (3-ciano-5, 6-difluoro-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, ácido 4- (3-ciano-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, ácido 4- (3-ciano-5-metil-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico,

ácido 4- (3-ciano-6-cloro-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, ácido 4- (3-ciano-5-fluoro-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, ácido 4- (3-ciano-6-fluoro-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, ácido 4- (6-cloro-3-ciano-5-fluoro-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, ácido 4- (7-ciano-1, 3-dioxolo[4, 5-f]indol-5-il) -2-hidroxi-benzoico,

ácido 4- (3-ciano-5-metoxi-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, ácido 4- (3-ciano-5-hidroxi-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, ácido 4- (3-ciano-4-fluoro-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, ácido 4- (3-ciano-6-isopropil-indol-1-il) -2-hidroxi-benzoico, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un inhibidor de xantina oxidasa que comprende como principio activo un derivado de (aza) indol o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo un derivado de (aza) indol o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperuricemia, tofo gotoso, artritis gotosa, trastorno renal asociado a hiperuricemia y cálculos urinarios.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 para su uso en la prevención o tratamiento de hiperuricemia. 40

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso en reducir el nivel de ácido úrico en suero, o inhibir la producción de ácido úrico.

14. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende

otra combinación con al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en colchicinas, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un esteroide y un alcalinizador de la orina como principio activo.