Derivado de amida tiazol, procedimiento de preparación y usos del mismo.

Un compuesto que tiene la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

**Fórmula**

en la que R1 es metilo; R2 es fenilo, 2-tienilo, que están sustituidos de una manera mono-sustituida, bi-sustituida por flúor y metilo.

Derivado de amida tiazol, procedimiento de preparación y usos del mismo.

Campo de la técnica La presente invención se refiere al campo de fármacos asociados con la diabetes. En particular, la presente invención se refiere a un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV que contiene una estructura de amida tiazol y con un efecto terapéutico sobre la diabetes, y a un método de preparación y a una composición farmacéutica del mismo, así como al uso del mismo en la fabricación de los fármacos para tratar la diabetes. La presente invención también se refiere también a un método para tratar la diabetes.

Técnica anterior

De acuerdo con las estadísticas, con mucho, hay aproximadamente 0, 17 billones de pacientes que sufren diabetes en todo el mundo, de los cuales aproximadamente el 90% son pacientes que padecen diabetes de tipo II (es decir, no insulinodependientes) . En la actualidad, los fármacos para la diabetes usados en aplicaciones clínicas son principalmente los fármacos de metforminas, sulfonilureas e insulinas. En los últimos años, los fármacos antidiabéticos en el mercado también son tiazolidinodionas e inhibidores de a-glucosidasa y similares. Estos fármacos poseen buenos efectos terapéuticos, pero existen problemas de seguridad mientras cuando se administran a largo plazo, por ejemplo toxicidad hepática y aumento de peso y similares.

La dipeptidil peptidasa IV, DPP-IV, puede degradar el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) con eficacia y rapidez, el GLP-1 es uno de los estimulantes más eficaces en la producción y secreción de insulina. Por tanto, el inhibidor de la DPP-IV puede potenciar el efecto del GLP-1 endógeno y, de este modo, incrementar los niveles de insulina en sangre (véase CN200480017355.6) . Recientemente, mediante investigación médica ya se ha confirmado que el inhibidor de la DPP-IV es un nuevo fármaco antidiabético (Deacon C. F., Holst J. J., Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors: A Promising New Therapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes. The International Journal of Biochemistr y & Cell Biology, 2006, 38 (5-6) : 831-844) . Los resultados clínicos mostraron que dichos fármacos tenían un buen efecto reductor de azúcares sin las reacciones adversas típicas tales como aumento de peso e hipoglucemia producidas por otros fármacos para la diabetes.

En el documento WO 2008 1093 960 se divulgan derivados de piperidilo como inhibidores de la DPP-IV.

Sumario de la invención A menos que se indique otra cosa, los términos y expresiones usados en el presente documento tienen las definiciones siguientes:

La expresión “vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables” usada en el presente documento hace referencia a las sustancias bien conocidas en la técnica, que se usan como cargas o vehículos y etc. en diversas formas de dosificación, tales como gránulos, comprimidos, cápsulas y similares. Normalmente se reconoce que un experto en la industria farmacéutica aplica estas sustancias con fines específicos y las usa como ingredientes inactivos de los fármacos.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” usada en el presente documento hace referencia a la cantidad de fármaco que produce la acción eficaz según se requiera, que el personal médico puede cambiar y finalmente decidir. Los factores considerados para determinar la “cantidad terapéuticamente eficaz” incluyen las vías de administración y las propiedades de formulación, los pesos, las edades y estados generales de los pacientes, así como la naturaleza y la gravedad de la enfermedad.

Afrontando los inconvenientes sobre la seguridad del presente fármaco para tratar la diabetes y con el fin de superar los inconvenientes y las deficiencias de la técnica anterior, un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un nuevo inhibidor amida tiazol de la DPP-IV, que tiene buena actividad y puede disminuir el nivel de glucosa en plasma sanguíneo con gran eficacia y, por tanto, proporciona una base especialmente para los fármacos contra la diabetes no insulinodependiente para tratar adicionalmente la diabetes.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar el compuesto que tiene la fórmula (I)

o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende el compuesto que tiene la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar el uso del compuesto que tiene la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de los fármacos para tratar la diabetes y un compuesto que tiene la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar la diabetes.

Los objetivos de la presente invención descritos anteriormente se consiguen usando las siguientes soluciones técnicas:

Un compuesto que tiene la fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es metilo; R2 es fenilo, 2-tienilo sustituidos de una manera mono-sustituida, bi-sustituida por flúor y metilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente son sales de ácido inorgánico, preferentemente son sales clorhidrato, sulfatos, nitratos o fosfatos; sales de ácido orgánico, preferentemente son formiatos, acetatos, citratos, oxalatos, fumaratos, maleatos o sales de aminoácidos.

En la siguiente Tabla 1 se muestran los ejemplos del compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Código Nombre del compuesto

I-1 * 2-{2-[ (bencil) amino]acetil}amino tiazol;

I-2 * 4-bromo-2-{2-[ (2-clorobenil) amino]acetil} amino tiazol

I-3 2-{2-[ (2-fluoro-4-metilbenil) amino]acetil}amino-4-metil tiazol

I-4 * 2-{2-[ (2-ciano-3-nitril-4-terc-butilbenil) amino]acetil}amino-4-fenil tiazol

I-5 2-{2-[ (benil) amino]acetil}-aminotiazol-4-metil formiato

I-6 * 4-metil-2-{2-[ (tienil-2-metil) amino]acetil}amino tiazol

I-7 * 4-bromo-2-{2-[ (3-bromotienil-2-metil) amino]acetil}amino tiazol

I-8 * formiato de 2-{2-[ (3-bromo-4-metiltienil-2-metil) amino]acetil}amino tiazol-4-metilo

I-9 2-{2-[ (furanil-2-metil) amino]acetil}amino tiazol

I-10 * 4-bromo-2-{2-[ (3-nitrilfuranil-2-metil) amino]acetil}amino tiazol

I-11 * 2-{2-[ (3-cloro-5-ciano-4-metilfuranil-2-metil) amino]acetil}amino-4-metil tiazol

I-12 * 2-{2-[ (benil) amino]acetil}amino tiazol clorhidrato

I-13 * clorhidrato de 4-bromo-2-{2-[ (2-clorobenil) amino]acetil}amino tiazol

I-14 clorhidrato de 4-metil-2-{2-[ (tienil-2-metil) amino]acetil}amino tiazol

I-15 * clorhidrato de 4-bromo-2-{2-[ (3-nitrilfuranil-2-metil) amino]acetil}amino tiazol

* Ejemplos de referencia

Un método para preparar dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo proporcionado por la presente invención, comprende las siguientes etapas de:

1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con cloruro de cloroacetilo o bromuro de bromoacetilo en presencia de una base orgánica para obtener el compuesto de fórmula (III) ; 2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (IV) en presencia de una base orgánica para obtener el compuesto de fórmula (I) ; 3) opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto (I) con un ácido orgánico o ácido inorgánico (HA) para obtener una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; en el que, R1 y R2 son como se ha definido anteriormente.

El compuesto de fórmula (II) descrito anteriormente se puede sintetizar de acuerdo con el método de síntesis de Hansch convencional o puede estar disponible en el comercio.

En el método descrito anteriormente, la base orgánica puede ser una o más seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2, 6-dimetilpiridina y 4-dimetilaminepiridina.

Una composición farmacéutica proporcionada por la presente invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito anteriormente. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La composición del compuesto puede comprender adicionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en cargas, adhesivos, disgregantes, lubricantes, auxiliares de flujo, agentes efervescentes, agentes aromatizantes, conservantes y materiales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 es metilo; R2 es fenilo, 2-tienilo, que están sustituidos de una manera mono-sustituida, bi-sustituida por flúor y metilo.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es sal de ácido inorgánico o sal de ácido orgánico.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable es: (1-3) 2-{2-[ (2-fluoro-4-metilbenil) amino]acetil}amino-4-metiltiazol; (1-6) 4-metil-2-{2-[ (tienil-2-metil) amino]acetil}aminotiazol; clorhidrato de (I-14) 4-metil-2-{2-