Derivado de 4-pirimidinasulfamida.

El compuesto que tiene la fórmula I **Fórmula**

o una sal del mismo.

Derivado de 4-pirimidinasulfamida.

La presente invención se refiere a {5– (4–bromo–fenil) –6–[2– (5–bromo–pirimidin–2–iloxi) –etoxi]–pirimidin–4–il}– sulfamida y a las sales de la misma, a un procedimiento para la preparación de dicho compuesto y al uso del mismo en medicina.

{5– (4–bromo–fenil) –6–[2– (5–bromo–pirimidin–2–iloxi) –etoxi]–pirimidin–4–il}–sulfamida tiene la fórmula I

I

El compuesto de fórmula I es un inhibidor del receptor endotelina y es útil como antagonista del receptor de endotelina. El compuesto de fórmula I es un miembro nuevo de la familia estructural que fue divulgada anteriormente de manera genérica en los documentos WO 02/053557 y WO 2007/031933.

El Solicitante ha descubierto de manera sorprendente que el compuesto de fórmula I tiene propiedades mejoradas en comparación con los compuestos estructuralmente cercanos que se divulgaron específicamente en el documento WO 02/053557. En particular, el compuesto de fórmula I, aunque presenta actividad antagonista del receptor de endotelina, presenta in vivo una semivida mucho mayor y un aclaramiento mucho más corto en comparación con los derivados alquilados correspondientes. Esto hace que el compuesto de fórmula I sea particularmente adecuado para composiciones farmacéuticas de acción prolongada.

Debido a su capacidad para inhibir la unión de endotelina, el compuesto de fórmula I se puede usar para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con un aumento de la vasoconstricción, proliferación o inflamación debidas a la endotelina. Ejemplos de tales enfermedades son hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y del miocardio, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, síndrome de Raynaud, úlceras digitales e hipertensión portal. También pueden usarse en el tratamiento o en la prevención de aterosclerosis, reestenosis posterior a angioplastía con globo o con endoprótesis, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, melanoma, cáncer de próstata, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, fibrosis pulmonar, septicemia por gramnegativos, shock, anemia de las células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, enfermedades de los tejidos conectivos, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de la cirugía vascular o cardíaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, hiperlipidemia, así como otras enfermedades hoy conocidas por estar relacionadas con la endotelina.

De esta manera, el compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición ácidas o básicas no tóxicas, orgánicas o inorgánicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201–

217.

Por lo tanto, la invención se refiere en primer lugar al compuesto de fórmula I o a una sal (en particular una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo.

La invención también se refiere al compuesto de fórmula I o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un medicamento.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.

Además, el compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para el tratamiento de la hipertensión, hipertensión pulmonar (especialmente hipertensión arterial pulmonar) , enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y del miocardio, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, síndrome de Raynaud, úlceras digitales o hipertensión portal, así como para el tratamiento o la prevención de aterosclerosis, reestenosis después de angioplastía con globo o con endoprótesis, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, melanoma, cáncer de próstata, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, fibrosis pulmonar, septicemia por gramnegativos, shock, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, enfermedades de los tejidos conectivos, complicaciones diabéticas, complicaciones de la cirugía vascular o cardíaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor o hiperlipidemia.

Más particularmente, el compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para el tratamiento de una enfermedad seleccionada desde el grupo que consiste en hipertensión, hipertensión pulmonar (incluyendo hipertensión arterial pulmonar) , arteriopatía diabética, insuficiencia cardíaca, disfunción eréctil y angina de pecho.

De acuerdo con una variante particularmente preferida de la invención, el compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para el tratamiento de la hipertensión (de manera destacable de la hipertensión arterial) .

De acuerdo con otra variante particularmente preferida de la invención, el compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para la preparación de un medicamento, y son adecuados para el tratamiento de hipertensión pulmonar (especialmente de la hipertensión arterial pulmonar) .

El compuesto de fórmula I puede fabricarse tal como se explica en el documento WO 02/053557 o tal como se describe más adelante en la memoria (de manera destacable en el Ejemplo) .

La producción de las composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de una manera familiar para las personas experimentadas en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición (2005) , Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando el compuesto de fórmula I descrito o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias de valor terapéutico, a una forma de administración galénica en conjunto con materiales portadores sólidos o líquidos no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales.

El compuesto de fórmula I puede fabricarsede acuerdo con la presente invención empleando los procedimientos descritos a continuación.

Preparación del compuesto de fórmula I

Abreviaturas:

Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la memoria descriptiva y los ejemplos:

Ac acetilo

ac. acuoso

a. amplio

Boc terc–butoxicarbonilo

t–Bu terc–butilo

DAD detector de matriz de diodos

DBU 1, 8–diazabiciclo (5.4.0) undec–7–eno

DCM diclorometano

DMAP 4–dimetilaminopiridina

DME 1, 2–dimetoxietano

DMF N, N–dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EA acetato de etilo ET endotelina éter dietiléter Hex hexano HV condiciones de alto vacío LC Cromatografía líquida MeOH metanol MS Espectroscopia de Masa RMN resonancia magnética nuclear org. orgánico ta temperatura ambiente TEA trietilamina THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina tR tiempo de retención Procedimientos generales de preparación:

El compuesto de fórmula I puede fabricarse de acuerdo con la secuencia general de reacciones descritas a continuación, por los procedimientos presentados en el Ejemplo, o mediante procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes empleados en un caso particular, pero los expertos en la técnica pueden determinar tales condiciones mediante procedimientos de optimización de rutina. Sólo se describen algunas posibilidades de síntesis que llevan al compuesto de fórmula I.

El compuesto de fórmula I así obtenido de este modo puede, si se desea, convetirse en sus sales, y de manera destacable, en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales.... [Seguir leyendo]

1. El compuesto que tiene la fórmula I

OO S Br

NHH2N N

N O

O N

N

Br

I

o una sal del mismo.

2. Como un medicamento, un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, el compuesto de fórmula I tal como se

define en la reivindicación 1 o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente 10 terapéuticamente inerte.

4. El uso del compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento concebido para el tratamiento de la hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y del miocardio, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, síndrome de Raynaud,

úlceras digitales o hipertensión portal así como para el tratamiento o la prevención de aterosclerosis, reestenosis después de angioplastía con balón o con endoprótesis, inflamación, úlcera estomacal y del duodeno, cáncer, melanoma, cáncer de próstata, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, fibrosis pulmonar, septicemia por gramnegativos, shock, anemia de las células falsiformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, enfermedades de los tejidos conectivos,

complicaciones diabéticas, complicaciones de la cirugía vascular o cardiaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor o hiperlipidemia.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el medicamento está concebido para el tratamiento de una enfermedad seleccionada desde el grupo que consiste en hipertensión, hipertensión pulmonar, arteriopatía diabética, insuficiencia del corazón, disfunción eréctil y angina de pecho.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el medicamento preparado está concebido para el tratamiento de la hipertensión.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el medicamento preparado está concebido para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el medicamento preparado está concebido para el 30 tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

9. El compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y del miocardio, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, síndrome de Raynaud, úlceras digitales o hipertensión portal así como para el

tratamiento o la prevención de aterosclerosis, reestenosis después de angioplastía con balón o con endoprótesis, inflamación, úlcera estomacal y del duodeno, cáncer, melanoma, cáncer de próstata, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de la audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, fibrosis pulmonar, septicemia por gramnegativos, shock, anemia de las células falsiformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, enfermedades de los tejidos conectivos, complicaciones diabéticas, complicaciones de la cirugía vascular o cardiaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor o hiperlipidemia.

10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hipertensión, hipertensión pulmonar, arteriopatía diabética, insuficiencia cardíaca, disfunción eréctil y angina de pecho.

11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento de la 5 hipertensión.

12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

14. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, procedimiento que comprende las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I–2B

OO S

Br

N

NH

H N

N O

OH I–2 15 en la que PG es bencilo, 4–metoxi–bencilo o 2, 4–dimetoxibencilo, con un compuesto de fórmula I–3 G N

N

Br I–3 en la que G1 representa un átomo cloruro o bromuro o un grupo metilsulfonilo o etilsulfonilo, en presencia de 20 una base fuerte; y b) escindir del grupo bencilo del compuesto de fórmula I–1 obtenido en la etapa a) OO S

Br

N

NH H N

N O

O N

N Br

I–1

empleando, cuando PG es bencilo, BCl3 o BBr3 o, cuando PG es 4–metoxi–bencilo o 2, 4–dimetoxibencilo, nitrato de amonio y cerio o 2, 3–dicloro–5, 6–diciano–benzoquinona.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende la etapa adicional de hacer reaccionar un compuesto de fórmula I–4

OO PG S

BrN

NH

H N

N G2 I–4 en la que PG representa bencilo y G2 representa un átomo de halógeno con etilenglicol en presencia de una base para obtener el compuesto de fórmula 1-2.