Cristal del compuesto 1,2-dihidropiridina y método para producir el mismo.

Un cristal de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de difracciónen un ángulo de difracción (2θ

± 0,2º) de 8,7º en una difracción de rayos X en polvo.

Cristal del compuesto 1, 2-dihidropiridina y método para producir el mismo.

Campo Técnico Esta invención se refiere a cristales del compuesto 1, 2-dihidropiridina [3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2

dihidropiridin-2-ona].hidrato que están provistos de acción antagonista contra el receptor de AMPA (ácido alfaamino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y/o acción inhibidora contra el receptor de cainato, y que son útiles como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades neurodegenerativas u otras, y a su proceso de producción.

Antecedentes de la Técnica Los compuestos de 1, 2-dihidropiridina poseen acción antagonista contra el receptor de AMPA y/o acción inhibidora contra el receptor de cainato, y son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades neurodegenerativas y tras. Particularmente, la 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona (a la que se hace referencia en lo sucesivo como compuesto (1) ) exhibe acción antagonista significativa contra el receptor de AMPA (véase el Documento de Patente 1) .

Aunque el Ejemplo 7 en el Documento de Patente 1 da a conocer un proceso para producir el compuesto (1) , se describe meramente, "el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:2) " y no se hace exposición alguna de la forma del compuesto obtenido.

[Documento de Patente 1] WO 01/96308

Exposición de la Invención Problema a Resolver por la Invención Cuando un compuesto que existe en polimorfismo cristalino se utiliza como medicamento, es necesario suministrar el compuesto de manera estable, que tenga forma cristalina uniforme a fin de que puedan garantizarse la calidad uniforme y la potencia constante requeridas para el medicamento. Es necesario también que la forma cristalina sea capaz de mantener la misma calidad durante su almacenamiento y su proceso de formulación (tal como mezcla y

granulación) .

Dado que una sustancia fármaco se utiliza industrialmente en gran cantidad, las formas cristalinas deseables son aquéllas que tienen un límite superior de concentración de explosión alto y energía de ignición, índice de explosividad y peligrosidad mínimos.

Generalmente, los polvos que tienden a cargarse tienen gran adhesividad a otros objetos; y existe preocupación 30 acerca de su adhesión a los párrafos protectores o a la piel.

Cuando una sustancia fármaco tiene susceptibilidad de carga, ocurre que la eficiencia de producción y la susceptibilidad de manipulación disminuyen si el compuesto se adhiere a una paleta rotativa en una etapa de molienda en la fabricación del compuesto, o se adhiere y se aglomera en las máquinas de producción durante el proceso de formulación. Cuando se procesa en escala industrial una gran cantidad de polvos que tienen susceptibilidad de carga, existe la posibilidad de que pueda producirse explosión del polvo. Por consiguiente, es deseable utilizar como la sustancia fármaco un compuesto (cristal) que tenga baja susceptibilidad de carga.

En cuanto a un compuesto que tiene actividad farmacológica alta (tal como la sustancia fármaco) , el punto de vista de la evitación de exposición de los trabajadores y la prevención de la contaminación de la instalación hacen que sean deseables polvos que no tiendan a cargarse.

Por las razones anteriores, cuando el ingrediente farmacéutico activo de un medicamento se obtiene como una sustancia cristalina, el mismo comprende deseablemente una forma cristalina homogénea, tiene consistentemente las propiedades preferibles, y no contiene impurezas tales como metales. Se ha registrado también necesidad de desarrollar un proceso para producir de manera estable tales cristales en escala industrial.

Según lo anterior, es un objeto de esta invención proporcionar un cristal que comprende una forma cristalina 45 homogénea del compuesto (1) y un proceso de producción para el mismo.

Medios para Resolver el Problema Como resultado de estudios intensivos y diligentes, los autores de la presente invención han descubierto que ciertos disolventes de cristalización podrían utilizarse en la cristalización del compuesto (1) para producir el compuesto (1) que comprende una forma cristalina homogénea, tras de lo cual se ha completado esta invención.

Específicamente, la presente invención proporciona entre otras cosas lo siguiente:

(1) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ ± 0, 2º) de 8, 7º en una difracción de rayos X en polvo (hidrato) .

(2) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ ± 0, 2º) de 12, 5º en una difracción de rayos X en polvo (hidrato) .

(3) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2θ ± 0, 2º) de 8, 7º y 12, 5º en una difracción de rayos X en polvo (hidrato) .

(4) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1588 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en el infrarrojo (método de KBr) (hidrato) .

(5) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene picos de absorción para

números de onda de 1588 ± 1 cm-1 y 751 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en el infrarrojo (método de KBr) (hidrato) .

(5-2) El cristal según cualquiera de los párrafos (1) a (3) que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1588 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en el infrarrojo (método de KBr) (hidrato) .

(5-3) El cristal según cualquiera de los párrafos (1) a (3) que tiene picos de absorción en números de onda de 1588 15 ± 1 cm-1 y 751 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en el infrarrojo (método de KBr) (hidrato) .

(5-4) El cristal según cualquiera de los párrafos (1) a (5) , (5-2) y (5-3) que tiene un contenido de paladio de 20 ppm

o menos, preferiblemente 15 ppm o menos (hidrato) .

(6) Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene picos en

desplazamientos químicos de aproximadamente 146, 7 ppm y aproximadamente 123, 3 ppm en un Espectro de 20 Resonancia Magnética Nuclear de 13C en Estado Sólido (hidrato) .

(7) Un proceso para producir un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato según cualquiera de los párrafos (1) a (5) , (5-1) , (5-2) , (5-3) , (5-4) y (6) , comprendiendo el proceso el paso de cristalizar 3 (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona con ayuda de uno o dos disolventes de cristalización seleccionados del grupo constituido por un disolvente alcohólico, un disolvente de alquilcetona, y agua.

(8) El proceso según el párrafo (7) , en el cual el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de acetona y agua.

(9) El proceso según el párrafo (7) , en el cual el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de acetona y agua con una ratio en volumen de 37:3 a 24:16, preferiblemente un disolvente mixto de acetona y agua con una ratio en volumen de 9:1 a 7:3, y más preferiblemente un disolvente mixto de acetona y agua con una ratio en volumen de 8:2 formado por disolución de los cristales en un disolvente mixto de acetona y agua con una ratio en volumen de 9:1 y adición posterior de agua al disolvente mixto.

(10) El proceso según cualquiera de los párrafos (7) a (9) , en el cual la cristalización se lleva a cabo a una temperatura de 60 a -30ºC.

(11) El proceso según cualquiera de los párrafos (7) a (9) que comprende los pasos de calentar una solución de 3

(2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona disuelta en el disolvente de cristalización a una temperatura de 50ºC o más (preferiblemente a una temperatura comprendida entre la temperatura de reflujo del disolvente de cristalización y 50ºC, más preferiblemente a una temperatura de 65 a 55ºC) y enfriamiento posterior de la solución a una temperatura de 10 a -20ºC (preferiblemente a una temperatura de 10 a 5ºC) a una tasa de enfriamiento de 40 a 5ºC por hora (preferiblemente a una tasa de enfriamiento de 25 a 15ºC por hora) .

(12) El proceso según cualquiera de los párrafos (7) a (11) , en el cual el disolvente de cristalización se utiliza en una ratio en volumen de 10 a 50 veces (v/p)... [Seguir leyendo]

1. Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de difracción en un ángulo de difracción (2θ ± 0, 2º) de 8, 7º en una difracción de rayos X en polvo.

2. Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de difracción 5 en un ángulo de difracción (2θ ± 0, 2º) de 12, 5º en una difracción de rayos X en polvo.

3. Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene picos de difracción en ángulos de difracción (2θ ± 0, 2º) de 8, 7º y 12, 5º en una difracción de rayos X en polvo.

4. Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene un pico de absorción en un número de onda de 1588 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en el infrarrojo (método de KBr) .

5. Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene picos de absorción en números de onda de 1588 ± 1 cm-1 y 751 ± 1 cm-1 en un espectro de absorción en el infrarrojo (método de KBr) .

6. Un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato que tiene picos en los desplazamientos químicos de alrededor de 146, 7 ppm y alrededor de 123, 3 ppm en un Espectro de Resonancia Magnética Nuclear de 13C en Estado Sólido.

7. Un proceso para producción de un cristal de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona hidrato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el proceso el paso de cristalizar 3- (2-cianofenil) -5- (2piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona con ayuda de uno o dos disolventes de cristalización seleccionados del grupo constituido por un disolvente alcohólico, un disolvente de alquilcetona, y agua.

8. El proceso según la reivindicación 7, en el cual el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de 20 acetona y agua.

9. El proceso según la reivindicación 7, en el cual el disolvente de cristalización es un disolvente mixto de acetona y agua con una ratio en volumen de 37:3 a 24:16.

10. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el cual la cristalización se lleva a cabo a una temperatura de 60 a -30ºC.

11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 que comprende los pasos de calentar una solución de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2-dihidropiridin-2-ona disuelta en el disolvente de cristalización a una temperatura de 50ºC o más y enfriar posteriormente la solución a una temperatura de 10 a -20ºC a un régimen de enfriamiento de 40 a 5ºC por hora.

12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el cual el disolvente de cristalización se utiliza en una ratio en volumen de 10 a 50 veces (v/p) basada en el peso de 3- (2-cianofenil) -5- (2-piridil) -1-fenil-1, 2dihidropiridin-2-ona.

13. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en el cual se añaden cristales de siembra a 60ºC

o menos.

14. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en el cual los cristales se secan a presión 35 reducida después de la cristalización.

15. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, en el cual los cristales se dejan en reposo al aire después de la cristalización y el secado a presión reducida.

NÚMERO DE ONDA (cm-1) NÚMERO DE ONDA (cm-1)

INTENSIDAD (cps) INTENSIDAD (cps) INTENSIDAD (cps) INTENSIDAD (cps) INTENSIDAD (cps)

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