Copolímero 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino.

Utilización del Copolímero 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino.

Copolímero 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino

SECTOR DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) , en particular la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) es el nombre dado a un grupo de enfermedades relacionadas que afectan al tracto gastrointestinal, principalmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, dos trastornos gastrointestinales graves de frecuencia elevada (más de uno de cada 500 norteamericanos presenta algún tipo de enfermedad inflamatoria del intestino) y que discapacitan a muchos pacientes, y que generan una carga significativa en el sistema de atención sanitaria. Los pacientes pueden presentar diarrea, náuseas, vómitos, calambres abdominales y dolor que pueden ser difíciles de controlar. Las IBD se caracterizan por una destrucción crónica excesiva del colon (en colitis ulcerosa) o del intestino delgado y grueso (en la enfermedad de Crohn) , debido a la infiltración de la pared del intestino por el infiltrado inflamatorio.

La patogénesis de las IBD implica interacciones entre microorganismos del medio local, la susceptibilidad genética y el sistema inmunitario. Se han involucrado varios microorganismos, bacterias y virus, como agentes etiológicos de las IBD, aunque no se han dado a conocer evidencias de un papel definitivo para un agente infeccioso. Datos recientes sugieren algunos genes de susceptibilidad, aunque aún son necesarios estudios amplios para identificar los genes específicos responsables para la expresión de dichas enfermedades. Aunque la naturaleza de tanto los posibles agentes infecciosos como la alteración genética permanece confusa, se ha conseguido un gran progreso en el entendimiento de los mecanismos inmunitarios responsables de la patogénesis de las IBD, en particular de la enfermedad de Crohn.

Se han identificado las células CD4+ Th1 como mediadores centrales en la patogénesis de la enfermedad de Crohn, mostrando un repertorio de TCR limitado, pero variable. El IFN-y liberado por estas células Th1 activa los macrófagos locales para producir citoquinas proinflamatorias y metabolitos tóxicos, en particular TNF-a y óxido nítrico (NO) , los cuales causan un daño en el epitelio intestinal y mantienen la inflamación transmural. Esta respuesta de Th1 anormal crónica se mantiene mediante la abolición de la tolerancia a componentes de la flora intestinal o de sus productos, dando lugar a un proceso de tipo autoinmunitario. Dado que no se ha identificado un autoantígeno huésped específico, las IBD no son enfermedades autoinmunes genuinas. Sin embargo, debido a su naturaleza inmunitaria, las IBD se pueden ver como tales.

El Copolímero 1 (Cop 1, acetato de glatirámero o GA) , un copolímero sintético aleatorio no patogénico compuesto de los cuatro aminoácidos: L-Glu, L-Lys, L-Ala, y L-Tyr (en lo sucesivo "Cop 1" o "GA") , es actualmente un fármaco aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple bajo el nombre de Copaxone™ (Sela y Teitelbaum, 2001) . Es un agente muy bien tolerado con sólo reacciones adversas menores y un perfil de seguridad elevado. El tratamiento con Cop1 mediante ingestión o inhalación se da a conocer en la patente de Estados Unidos 6.214.791.

Recientemente se ha encontrado que en modelos de animales, el Cop1 proporciona un efecto ventajoso para varios trastornos adicionales. De este modo, el Cop1 suprime el rechazo inmunitario manifestado en la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) en el caso de transplante de médula ósea (Schlegel y otros, 1996; patente de Estados Unidos 5.858.964) , así como en el rechazo del injerto en el caso del transplante de órganos sólidos (Aharoni y otros, 2001) .

Los documentos WO 01/52878 y WO 01/93893 dan a conocer que Cop 1, péptidos y polipéptidos relacionados con Cop 1 y células T activadas con los mismos protegen las células del SNC de la toxicidad del glutamato y previenen o inhiben la degeneración neuronal o inducen la regeneración nerviosa en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. De este modo, por ejemplo, Cop1 está bajo evaluación como vacuna terapéutica para enfermedades neurodegenerativas, tales como neuropatías ópticas y el glaucoma (Kipnis y Schwartz, 2002) .

El documento WO 01/60392 da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el Copolímero 1 y celulosa microcristalina para tratar enfermedades autoinmunes en un mamífero. Los ejemplos del documento WO01/60392 se refieren a la administración oral de solución de Copolímero 1 a varios modelos de animales inducidos por encefalomielitis alérgica experimental (EAE) para la supresión de la EAE, así como para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple (MS) con recaídas y remisiones con comprimidos de recubrimiento entérico de Copolímero 1. No hay ejemplos ni referencias en el documento WO 01/60392 a la utilización del Copolímero 1 para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

El Cop 1 y los copolímeros y péptidos relacionados se han dado a conocer en el documento WO 00/05250 (Aharoni y otros, 2000) para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Aunque la colitis se menciona entre las enfermedades autoinmunes, en dicha solicitud no se dan a conocer ejemplos ni protocolos para analizar la colitis.

Los tratamientos médicos disponibles para las IBD son bastante insatisfactorios. Una respuesta inmunitaria perjudicial hacia microorganismos locales, que implica principalmente células CD4+ Th1, y el desequilibrio entre la reactividad proinflamatoria y antiinflamatoria, juegan un papel en la patogénesis de las IBD, en particular en la enfermedad de Crohn (CD) (MacDonald y otros, 2000; Shanahan, 2001) . Los tratamientos médicos actuales para las IBD se basan en la utilización de fármacos antiinflamatorios no específicos, tales como corticosteroides, así como de fármacos inmunosupresores (Shanahan, 2001) . Sin embargo, estos tratamientos no modifican la evolución de la enfermedad, sino que solamente mejoran los síntomas, a la vez que inducen efectos secundarios graves que limitan su utilización. Además, un porcentaje significativo de los pacientes es resistente a los esteroides. Por lo tanto, existe una necesidad real para nuevas terapias bien toleradas que induzcan de manera eficaz la remisión y alteren la evolución natural de la enfermedad. En base a la naturaleza inmunopatológica de la CD, nuevas estrategias inmunomoduladoras para desviar las células T CD4+ patogénicas del fenotipo inflamatorio Th1 al fenotipo antiinflamatorio Th2 (Shanahan, 2001; Sandborn y Targan, 2002; Van Deventer, 2000) .

CARACTERiSTICAS DE LA INVENCION

Se ha encontrado actualmente, según la presente invención, que el tratamiento de ratones con colitis inducida con ácido 2, 4, 6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) con Cop 1 puede proteger a los ratones de la enfermedad.

De este modo, la presente invención se refiere a la utilización de Cop1 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , en particular de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Entre los efectos obtenidos mediante este tratamiento se incluyen, por ejemplo, la reducción de la progresión de la enfermedad, el alivio de los síntomas de la enfermedad, la supresión del proceso inflamatorio y/o la prevención de una posterior exacerbación de la enfermedad.

La enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) a tratar según la presente invención es cualquier enfermedad en que la reactividad inmunitaria perjudicial se manifiesta en las tripas (intestino) , en particular la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

También se da a conocer en el presente documento una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , en particular la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, que comprende un agente activo seleccionado del grupo que comprende el Cop 1, un polipéptido relacionado con el Cop 1 y un péptido relacionado con el Cop 1, y de manera opcional, un portador farmacéuticamente aceptable.

También se da a conocer en el presente documento un artículo de fabricación que comprende material de empaquetamiento y una composición farmacéutica contenida en el material de empaquetamiento, comprendiendo dicha composición farmacéutica un agente seleccionado del grupo que comprende el Copolímero 1, un péptido relacionado con el Copolímero 1 y un polipéptido relacionado con el Copolímero 1; y dicho material de empaquetamiento incluye una etiqueta que indica que dicho agente es... [Seguir leyendo]

1. Utilización del Copolímero 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino. 5

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad inflamatoria del intestino es la enfermedad de Crohn.

3. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad inflamatoria del intestino es colitis ulcerosa. 10

4. Utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha composición farmacéutica es para la administración oral.

5. Utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha composición farmacéutica es para 15 inyección.

6. Utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha composición farmacéutica es para la administración intramuscular, subcutánea, intradérmica o mediante inhalación.