Compuestos poliacetilénicos.

Un extracto de Bidens pilosa que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula:

para usar en el tratamiento de la diabetes tipo II en un sujeto que lo necesita,

en donde

R1 es H, C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C3-C20 cicloalquilo, C3-C20 cicloalquenilo, C1-C20heterocicloalquilo, C1-C20 heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo;

R2 es H o un residuo de monosacárido;

R3 es H o C1-C10 alquilo;

m es 2, 3, o 4;

o es 0, 1,2, 3, o 4; y

p es 1, 2, 3, o 4.

Compuestos poliacetilénicos ANTECEDENTES

La diabetes tipo II es una enfermedad marcada por la hiperglucemia, es decir, altos niveles de glucosa en la sangre. Muchos pacientes de diabetes tipo II sufren varias complicaciones potencialmente mortales como resultado de la hiperglucemia a largo plazo. El control efectivo de los niveles de glucosa en la sangre es la clave para prevenir o revertir las complicaciones diabéticas.

La secreción de insulina desempeña un papel importante en la regulación de los niveles de glucosa en sangre. Por lo tanto, hay una necesidad de identificar compuestos que mejoran la secreción de insulina, y de ese modo tratar eficazmente la diabetes tipo II.

La publicación de la patente japonesa núm. 2004-83463 describe compuestos de acetileno que son ingredientes de extractos de Bidens pilosa y excelentes en la acción hiporglucemica y la acción antiinflamatoria.

Li-Wha Wu y otros ("Polyacetylenes function as anti-angiogenic agents" Pharmaceutical Research (2004) Vol. 21, núm. 11,

páginas 2112-2119) describe una fracción de acetato de etilo (EA) de B. pilosa que muestra actividades de proliferación anticélula y de formación anti-tubo significativas contra las células del endotelio venoso umbilical humano (HUVEC) , y poliacetilenos, 1, 2-dihidroxitrideca-5, 7, 9, 11-tetraino y 1, 3-dihidroxi-6 (E) - tetradeceno-8, 10, 12-triino aislado a partir de la fracción EA que muestra actividades antiangiogénicas y la capacidad para regular la expresión de los mediadores del ciclo celular.

Shu-Lin Chang y otros ("Polyacetylenic compounds and butanol fraction from Bidens pilosa can modulate the differentiation of helper T cells and prevent autoimmune diabetes in non-obese diabetic mice" Planta Med. 2004 Nov;70 (11) :1045-51) describe una fracción de butanol de B. pilosa que suprime el desarrollo de la diabetes, y dos compuestos poliacetilénicos, 2beta-D-glucopiranosiloxi-1-hidroxi-5 (E) -trideceno-7, 9, 11-triino y 3-beta-D-glucopiranosiloxi-1-hidroxi-6 (E) -tetradeceno

8, 10, 12-triino, identificados a partir de la fracción de butanol que previenen además la aparición de la diabetes como la fracción de butanol.

RESUMEN

Esta invención se basa en el hallazgo inesperado que un compuesto poliacetilénico de origen natural fue eficaz para tratar diabetes tipo II.

En un aspecto, esta invención presenta un extracto de Bidens polisa que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) :

para el uso en el tratamiento de la diabetes tipo II en un sujeto que lo necesita, en donde R1es H, C1-C10 alquilo, C2-C10 45 alquenilo, C1-C10 alquinilo, C3-C20 cicloalquilo, C3-C20 cicloalquenilo, C1-C20 heterocicloalquilo,

C1-C20 heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo; R2 es un residuo de monosacárido; R3 es H o C1-C10 alquilo; m es 2, 3, o 4; n es 0, 1, 2, o 3; o es 0, 1, 2, 3, o 4; y p es 1, 2, 3, o 4. El término "compuesto puro" se refiere a un compuesto que tiene una pureza de al menos 80% (por ejemplo, 95% o 99%) . Con referencia a la Fórmula (I) , un subconjunto de los compuestos 50 poliacetilénicos descritos anteriormente son aquellos en los cuales R1 es C1-C10 alquilo (por ejemplo, metilo) , R2 es glicopiranosa; R3 es H o C1-C10 alquilo; m es 4; n es 0; o es 2; y p es 1.

El término "alquilo" se refiere a una porción de hidrocarburo no aromático lineal o ramificado saturado, tal como CH3, -CH2-,

o (CH3) 2CH2- ramificado. El término "alquenilo" se refiere a una porción de hidrocarburo no aromático lineal o ramificado que 55 tiene al menos un enlace doble, tal como CH2=CH-, o -CH=CH-. El término "alquinilo" se refiere a una porción de hidrocarburo no aromático lineal o ramificado que tiene al menos un enlace triple, tal como CH:C- o -C:C-. El término

"cicloalquilo" se refiere a una porción de hidrocarburo cíclico no aromático saturado, tal como ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a una porción de hidrocarburo cíclico, no aromático que contiene al menos un enlace doble en el anillo, tal como ciclohexenilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a una porción cíclica saturada no aromática, que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, O, N, o S) , tal como 4-tetrahidropiranilo. El término "heterocicloalquenilo" se refiere a una porción cíclica, no aromática que tiene al menos un heteroátomo en el anillo y al menos un enlace doble en el anillo, tal como piranilo. El término "arilo" se refiere a una porción de hidrocarburo que tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos de porciones arilo incluyen fenilo, fenileno, bifenilo, naftilo, naftileno, pirenilo, antrilo, y fenantrilo. El término "heteroarilo" se refiere a una porción que tiene al menos un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen furilo, furileno, fluorenilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pizinidinilo, quinazolinilo, isoquinolilo, e indolilo.

El alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalhilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroarilo mencionados en la presente incluyen tanto porciones sustituidas como no sustituidas. Los ejemplos de sustituyentes en el cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroariol incluyen, pero sin limitarse a, C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C20 cicloalquenilo, C1-C10 alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, C1-C10 alquilamino, C1-C10dialquilamino, arilamino, diarilamino, heteroarilamino, diheteroarilamino, C1-C10 alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, C1-C10alquilsulfonamida, arilsulfonamida, heteroarilsulfonamida C1-C10alquilimino, arilimino, C1-C10 alquilsulfonimino, alrilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, C1-C10 alquiltio, ariltio, aminotioacilo, amidino, guanidina, ureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxi, carboxilo, amido, carbamoilo, y carboxilo, y éster carboxílico. Los ejemplos de sustituyentes en el alquilo, alquenilo, y alquinilo incluyen todos los sustituyentes mencionados anteriormente excepto C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, y C2-C10 alquinilo. El cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroarilo pueden fusionarse entre sí.

En otro aspecto, está invención presenta el uso de un extracto de Bidens pilosa que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) mostrada anteriormente, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo II, en la cual R1 es H, C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10alquinilo, C3-C20 cicloalquilo, C3-C10 cicloalquenilo, C1-C20 heterocicloalquilo, C1-C20 heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo; R2 es H o un residuo de monosacárido; R3 es H o C1-C10 alquilo; m es 2, 3, o 4; n es 0, 1, 2, o 3; o es 0, 1, 2, 3, o 4; y p es 1, 2, 3, o 4. Un subconjunto de los compuestos poliacetilénicos son aquellos en los cuales R1, es C1-C10 alquilo (por ejemplo, metilo) ; R2 es un residuo de glucosa, galactosa, fucosa, manosa, glucosa , o H; R3 es H; m es 4, n es 0, o es 2, y p es 1.

Una preparación de Bidens pilosa puede obtenerse mediante la agitación de plantas de Bidens pilosa pulverizadas en agua a una elevada temperatura (por ejemplo, a 50°C o 10 0°C) para formar una suspensión, y recoger un sobre nadante de la suspensión. El sobrenadante puede extraerse además con un alcohol (por ejemplo, n-butanol) para proporcionar una preparación enriquecida. La preparación de Bidens pilosa contiene uno o más de los compuestos poliacetilénicos de la fórmula (I) antes mencionada. Por ejemplo, esta contiene citopiloina:

Los compuestos poliacetilénicos descritos anteriormente incluyen los compuestos en sí, así como sus sales, profármacos, y solvatos, si fuera aplicable. Tales sales, por ejemplo, pueden formarse por interacción entre un sustituyente negativamente cargado (por ejemplo, carboxilato) en un compuesto poliacetilénico y un catión. Los cationes adecuados incluyen, pero sin limitarse a, ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un catión amonio (por ejemplo, ion de tetrametilamonio) . De igual manera, un sustituyente positivamente cargado (por ejemplo, amino) en un compuesto poliacetilénico puede formar una sal con un contraión negativamente cargado. Los contraiones adecuados incluyen, pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o acetato. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres y otros derivados farmacéuticamente aceptable, los que, tras la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar los compuestos anteriores descritos anteriormente. Un solvato se refiere a un complejo formado entre un compuesto poliacetilénico y... [Seguir leyendo]

1. Un extracto de Bidens pilosa que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula:

para usar en el tratamiento de la diabetes tipo II en un sujeto que lo necesita, en donde R1 es H, C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C3-C20 cicloalquilo, C3-C20 cicloalquenilo, C1-C20

heterocicloalquilo, C1-C20 heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo; R2 es H o un residuo de monosacárido; R3 es H o C1-C10 alquilo; m es 2, 3, o 4;

o es 0, 1, 2, 3, o 4; y 15 p es 1, 2, 3, o 4.

2. El extracto para usar de la reivindicación 1, en donde R2 es un residuo de glucosa, galactosa, fucosa, manosa, o glucosa.

3. El extracto para usar de la reivindicación 2, en donde R2 es glucopiranosa.

4. El extracto para usar de la reivindicación 3, en donde m es 4, o es 2, y p es 1.

5. El extracto para usar de la reivindicación 4, en donde R1 es C1-C10 alquilo.

6. El extracto para usar de la reivindicación 5, en donde R1 es metilo.

7. El extracto para usar de la reivindicación 6, en donde R3 es H.

8. El extracto para usar de la reivindicación 1, en donde R2 es H

9. El extracto para usar de la reivindicación 8, en donde m es 4, o es 2, y p es 1.

10. El extracto para usar de la reivindicación 9, en donde R1 es C1-C10 alquilo.

11. El extracto para usar de la reivindicación 10, en donde R1 es metilo.

12. El extracto para usar de la reivindicación 11, en donde R3 es H. 40 13. El extracto para usar de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula:

14. Uso de un extracto de Bidens pilosa que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la siguiente fórmula:

5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo II,

en donde

R1 es H, C1-C10 alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C3-C20heterocicloalquilo, C1-C20 heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo; cicloalquilo, C3-C20 cicloalquenilo, C1-C20

10 R2 es H o un residuo de monosacárido; R3 es H o C1-C10 alquilo;

m es 2, 3, o 4;

o es 0, 1, 2, 3, o 4; y

p es 1, 2, 3, o 4.

15 15. El uso de la reivindicación 14, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: