Un método para evaluar el riesgo de un paciente de desarrollar una reacción adversa a fármaco en respuesta a un fármaco,

que comprende la determinación de la presencia de un alelo HLA-B seleccionado del grupo que consiste en HLA-B*1502, HLA-B*5801 y HLA-B*4601, en el que la presencia del alelo HLA-B es indicativo de un riesgo de desarrollar una reacción adversa a fármaco

Evaluación del riesgo de reacciones adversas a fármacos.

Esta invención se refiere a métodos para predecir el riesgo de un individuo de experimentar reacciones adversas a fármacos.

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Patente de Estados Unidos Nº 6.583.139.

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Las reacciones adversas a fármacos (RAF) son un problema clínico importante. De acuerdo con un metaanálisis ampliamente citado, las RAF se clasificaron entre la cuarta y la sexta causa más común de muerte (Lazarou et al., 1998). En particular, las RAF cutáneas potencialmente serias explican aproximadamente 2-3% de todas las admisiones hospitalarias (Bigby et al., 1986). Aunque las erupciones por fármaco pueden ser de ligeras a moderadas, tales como la erupción maculopapular, el eritema multiforme (EM), la urticaria y el exantema fijo medicamentoso, las RAF cutáneas más graves suponen un peligro para la vida y frecuentemente dan como resultado la muerte, tales como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), la necrolisis epidérmica tóxica (NET; síndrome de Lyell's) y el síndrome de hipersensibilidad (HSS).

El SJS se caracteriza por fiebre alta, malestar y un exantema ampollar de máculas de desarrollo rápido y lesiones de tipo "diana" acompañadas de la participación de la mucosa. La TEN tiene presentaciones similares con un desprendimiento de piel incluso más extensivo y una tasa de mortalidad más alta (30 a 40%). El síndrome de hipersensibilidad (HSS) se caracteriza por erupción cutánea, fiebre, dilatación de los ganglios linfáticos y participación de órganos internos; también se conoce como DRESS (Reacción a Fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos) o DIHS (síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos) (Tas y Simonart, 2003). Los pacientes con HSS con una erupción cutánea ampliamente extendida a menudo desarrollan dermatitis exfoliativa, participación de uno o más órganos internos (por ejemplo, hepatitis, neumonitis, nefritis, miocarditis, pericarditis, miositis, pancreatitis, tiroiditis), y anormalidades hematológicas (eosinofilia, linfocitosis atípica, neutrofilia, neutropenia, trombopenia, anemia). Otros hallazgos pueden ser linfadenopatía, edema periorbital o facial. Aunque la incidencia de SJS/TEN es baja con una incidencia anual estimada de 3-5 por millón de personas, estas afecciones pueden matar o dañar severamente a personas sanas previamente (Roujeau y Stern, 1994). La gravedad de la afección ha provocado que las compañías farmacéuticas retiren algunos fármacos recientemente liberados.

Casi todos los casos de SJS/TEN/HSS son provocados por fármacos, comúnmente sulfonamidas, anticonvulsivantes, alopurinol, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y antimaláricos (Roujeau et al., 1995). En Taiwán, los anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) y el alopurinol son los fármacos más comunes que provocan SJS/TEN....

1. Un método para evaluar el riesgo de un paciente de desarrollar una reacción adversa a fármaco en respuesta a un fármaco, que comprende la determinación de la presencia de un alelo HLA-B seleccionado del grupo que consiste en HLA-B*1502, HLA-B*5801 y HLA-B*4601, en el que la presencia del alelo HLA-B es indicativo de un riesgo de desarrollar una reacción adversa a fármaco.

2. Él método de la reivindicación 1 en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en carbamazepina, alopurinol, fenitoína, sulfasalazina, amoxicilina, ibuprofeno y ketoprofeno.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2 en el que el fármaco es carbamazepina.

4. El método de la reivindicación 1 ó 2 en el que el fármaco es alopurinol.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que la reacción adversa a fármaco es el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrolisis epidérmica tóxica (TEN) o síndrome de hipersensibilidad a fármaco (HSS).

6. El método de la reivindicación 1, 2, 3 ó 5 en el que la reacción adversa a fármaco es SJS o TEN, el fármaco es carbamazepina y el alelo es HLA-B*1502.

7. El método de la reivindicación 1, 2, 4 ó 5 en el que la reacción adversa a fármaco es SJS, TEN o HSS, el fármaco es alopurinol y el alelo es HLA-B*5801.

8. El método de la reivindicación 1, 2 ó 5 en el que la reacción adversa a fármaco es SJS, TEN o HSS, el fármaco es fenitoína y el alelo es HLA-B*1502.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que la presencia del alelo se determina usando un oligonucleótido que hibrida específicamente con el ácido nucleico que codifica el alelo.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que la presencia del alelo se determina usando ADN preparado a partir de sangre periférica del paciente.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que la presencia del alelo se determina usando ARN, proteínas, células o suero preparados a partir de sangre periférica del paciente.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que la presencia del alelo se determina ensayando con respecto a un marcador genético equivalente del alelo, en el que la presencia del marcador genético equivalente es indicativa de la presencia del alelo.

13. El método de la reivindicación 12 en el que el marcador genético equivalente se selecciona del grupo que consiste en HLA-DRB1*1202, Cw*0801, Cw*0806, A*1101, MICA*019, A*3303, Cw*0302, DRB1*0301, y MICA*00201.

14. Un método para desarrollar una terapia para una reacción adversa inducida por un fármaco, que comprende la exploración de medicinas candidatas usando un ensayo en el que al menos un alelo HLA-B es una diana, en el que el alelo HLA-B se selecciona del grupo que consiste en HLA-B*1502, HLA-B*5801 y HLA-B*4601.

15. El método de la reivindicación 14 en el que la reacción adversa es el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrolisis epidérmica tóxica (TEN) o síndrome de hipersensibilidad a fármaco (HSS).

16. El método de la reivindicación 14 ó 15 en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en carbamazepina, alopurinol, fenitoína, sulfasalazina, amoxicilina, ibuprofeno y ketoprofeno.

17. El método de la reivindicación 14, 15 ó 16 en el que el fármaco es carbamazepina o alopurinol.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 14-17 en el que la reacción adversa es SJS o TEN, el fármaco es carbamazepina y el alelo es HLA-B*1502.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 14-17 en el que la reacción adversa es SJS, TEN o HSS, el fármaco es alopurinol y el alelo es HLA-B*5801.

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 14-19 en el que el ensayo comprende la disposición de una célula que expresa el alelo HLA-B.

21. Un método para evaluar el riesgo de un paciente para desarrollar SJS, TEN o HSS en respuesta a un fármaco, que comprende la determinación de la presencia de un subtipo HLA en una célula obtenida del paciente, en el que el subtipo HLA es un factor de riesgo para SJS, TEN o HSS y se selecciona del grupo que consiste en HLA-B*1502, HLA-B*5801 y HLA-B*4601.

22. Un método de la reivindicación 21, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en carbamazepina, alopurinol, fenitoína, sulfsalazina, amoxicilina, ibuprofeno y ketoprofeno.

23. Un método para identificar un fármaco que induce SJS, TEN o HSS que comprende poner en contacto una célula obtenida de un paciente que comprende un subtipo HLA con un fármaco candidato, en el que el subtipo HLA se selecciona del grupo que consiste en HLA-B*1502, HLA-B*5801 y HLA-B*4601.