Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos.

Un agente biológicamente activo, en donde el agente es un compuesto de la fórmula:

**Fórmula**

en donde

n es 1 ó 2;

q es 0 ó 1;

t es 0 ó 1;

R5 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

m es 0 ó 1,

X es -CH2CH2- y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; y

A es fenilo, no sustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos decarbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o

m es 0 ó 1,

X es -CH2CH(NHAc)- y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; y

A es fenilo, no sustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos decarbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo;

o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos La diabetes mellitus es una causa principal de morbidez y mortalidad. Glucosa en sangre crónicamente elevada conduce a complicaciones debilitantes: nefropatía, que a menudo necesita la diálisis o el trasplante renal; neuropatía periférica; retinopatía que conduce a la ceguera; ulceración de las piernas y los pies que conduce a la amputación; enfermedad del hígado graso, que a veces progresa a cirrosis; y vulnerabilidad a enfermedad arterial coronaria e infarto de miocardio.

Existen dos tipos principales de diabetes. La de tipo I o diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM – siglas en inglés) es debida a una destrucción autoinmune de células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos. El brote de esta enfermedad es habitualmente en la niñez o adolescencia. El tratamiento consiste principalmente en múltiples inyecciones diarias de insulina, combinadas con un ensayo frecuente de los niveles de glucosa en sangre para guiar el ajuste de la dosis de insulina, ya que insulina en exceso puede provocar hipoglucemia y la consiguiente disfunción del cerebro y otras funciones.

La de tipo II o diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM – siglas en inglés) se desarrolla típicamente en edad adulta. La NIDDM está asociada con una resistencia de los tejidos que utilizan glucosa tales como tejido adiposo, músculos e hígado, a las acciones de insulina. Inicialmente, las células beta de los islotes pancreáticos se compensan segregando insulina en exceso. La insuficiencia de los islotes final resulta en una descompensación y en hiperglucemia crónica. Inversamente, una insuficiencia moderada de los islotes puede proceder o coincidir con una resistencia a la insulina periférica. Existen varias clases de fármacos que son útiles para el tratamiento de NIDDM: 1) liberadores de insulina, los cuales estimulan directamente la liberación de insulina que conlleva el riesgo de hipoglucemia; 2) liberadores de insulina prandial, los cuales potencian la secreción de insulina inducida por glucosa y que deben tomarse antes de cada comida; 3) biguanidas, incluida metformina, que atenúan la gluconeogénesis hepática (la cual, paradójicamente, está elevada en la diabetes) ; 4) sensibilizadores de insulina, por ejemplo los derivados de tiazolidindiona, rosiglitazona y pioglitazona, los cuales mejoran la capacidad de respuesta periférica a la insulina, pero que tienen efectos secundarios tales como aumento de peso, edema y toxicidad hepática ocasional; 5) inyecciones de insulina, que a menudo son necesarias en las fases tardías de la NIDDM cuando los islotes han fracasado bajo una hiperestimulación crónica.

La resistencia a la insulina también se puede producir sin una hiperglucemia acusada y generalmente está asociada con aterosclerosis, obesidad, hiperlipidemia e hipertensión esencial. Este grupo de anomalías constituye el “síndrome metabólico” o “síndrome de resistencia a la insulina”. La resistencia a la insulina está también asociada con el hígado graso que puede progresar a inflamación crónica (NASH; siglas en inglés de “esteatohepatitis no alcohólica”) , fibrosis y cirrosis. De manera acumulativa, síndromes de resistencia a la insulina, que incluyen pero se limitan a la diabetes, son la base de muchas de las causas principales de morbidez y del fallecimiento de personas de más de 40 años.

A pesar de la existencia de fármacos de este tipo, la diabetes sigue siendo un problema principal y creciente para la salud pública. Complicaciones en fase tardía de diabetes consumen una gran proporción de las fuentes para el cuidado de la salud nacionales. Existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos oralmente activos que acometan de manera eficaz los defectos primarios de la resistencia a la insulina y la insuficiencia de los islotes con fiebre o efectos secundarios más suaves que los fármacos existentes.

Actualmente no existen tratamientos seguros y eficaces para la enfermedad del hígado graso. Por lo tanto, dicho tratamiento sería de valor para tratar esta afección.

El documento US 4098816 describe composiciones farmacéuticas que se dice que tienen actividad hipolipidémica y/o hipoglucémica. Las composiciones contienen un derivado de (4-carboxifenoxi) fenil-alcano sustituido.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención proporciona un agente biológicamente activo según se recoge en la reivindicación 1.

Los agentes biológicamente activos descritos anteriormente tienen actividad en uno o más de los ensayos de actividad biológica descritos más adelante, que son modelos con animales establecidos de diabetes humana y síndrome de resistencia a la insulina. Por lo tanto, este tipo de agentes serían útiles en el tratamiento de la diabetes y del síndrome de resistencia a la insulina. Todos los compuestos ilustrados que fueron sometidos a ensayo demostraron actividad en el ensayo o ensayos de actividad biológica en los que fueron testados.

Esta invención proporciona el uso de los agentes biológicamente activos arriba descritos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, enfermedad del hígado graso, obesidad, aterosclerosis o arterioesclerosis. Esta invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un agente biológicamente activo de esta invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.

Esta invención proporciona determinados nuevos compuestos intermedios que son útiles para producir los agentes biológicamente activos de esta invención. La invención proporciona también procedimientos para producir los agentes biológicamente activos y compuestos intermedios.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: niveles de insulina en suero en ratones C57B1/6J alimentados con una dieta con alto contenido en grasa que recibieron vehículo (control negativo) , Compuesto BI, Compuesto BL, Wy14643 o 15 rosiglitazona.

Figura 2: niveles de leptina en suero en ratones C57B1/6J alimentados con una dieta con alto contenido en grasa que recibieron vehículo (control negativo) , Compuesto BI, Compuesto BL, Wy14643 o rosiglitazona.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

DEFINICIONES

Tal como se utiliza en esta memoria, el término “alquilo” significa un grupo alquilo lineal o de cadena ramificada.

Un grupo alquilo identificado por tener un determinado número de átomos de carbono significa cualquier grupo alquilo que tenga el número de carbonos especificado. Por ejemplo, un alquilo que tenga tres átomos de carbono puede ser propilo o isopropilo; y alquilo que tenga cuatro átomos de carbono puede ser n-butilo, 1-metilpropilo, 2metilpropilo o t-butilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término “halo” se refiere a uno o más de flúor, cloro, bromo y yodo.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término “perfluoro”, tal como en perfluorometilo perfluorometoxi, significa que el grupo en cuestión tiene átomos de flúor en lugar de la totalidad de los átomos de hidrógeno.

Tal como se utiliza en esta memoria, “Ac” se refiere al grupo CH3C (O) -.

Seguidamente se listan ejemplos de los compuestos biológicamente activos de la presente invención. A estos compuestos se les alude en esta memoria por su nombre químico o por el código de dos letras mostrado a continuación.

AA ácido 4- (4- (2-fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AB ácido 4- (4- (2-metoxibenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AD ácido 4- (4- (3-fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AE ácido 4- (4- (4-fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico;

AG ácido 4- (4- (benciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AH ácido 4- (4- (2, 6-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AI ácido 4- (4- (2-clorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AJ ácido 4- (4- (2- (2-fluorofenil) etoxi) fenil) -4-oxobutírico; AK 4- (4- (2-fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutirato de etilo;

AL ácido 4- (4- (2-metilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AM ácido 4-[4- (2- (N- (2-fluorobencil) -N-metilamino) etoxi) fenil]-4-oxobutírico; AN ácido 4- (3- (2-metilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AO 4- (3- (2-fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutirato de etilo; AP 4- (4- (2-metilbenciloxi) fenil) -4-oxobutirato de etilo;

AQ 4- (4- (2, 6-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutirato de etilo; AT ácido 4- (4- (2, 5-dimetilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AU ácido 4- (4- (2, 5-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AV ácido 4- (4- (2, 4-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico; AW ácido 4- (3- (2, 6-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico;

AY... [Seguir leyendo]

1. Un agente biológicamente activo, en donde el agente es un compuesto de la fórmula:

en donde n es 1 ó 2; q es 0 ó 1; t es 0 ó 1; R5 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

mes 0 ó 1, X es -CH2CH2- y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; y A es fenilo, no sustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o m es 0 ó 1,

X es -CH2CH (NHAc) - y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; y A es fenilo, no sustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo;

o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

2. El agente de la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno o etilo.

3. El agente de la reivindicación 1, en donde q es 0.

4. El agente de la reivindicación 1, en donde X es -CH2CH2-.

2.

5. El agente de la reivindicación 1, en donde A es fenilo, no sustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; en donde cada uno de halo es independientemente flúor o cloro.

3.

6. El agente de la reivindicación 5, en donde el anillo de fenilo A está sustituido con 2 grupos flúor.

7. El agente de la reivindicación 5, en donde el alquilo o alcoxi tiene 1 átomo de carbono.

8. El agente de la reivindicación 1, en donde q es 1 y R5 es metilo.

9. El agente de la reivindicación 1, representado por la fórmula:

en donde n es 1 ó 2; m es 0 ó 1; q es 0 ó 1; t es 0 ó 1; R5 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y

X es -CH2CH2- y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, y uno de R2 y R3 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi, y el otro se selecciona de halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, y perfluorometoxi; o X es -CH2CH (NHAc) - y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, y R2 y R3 se selecciona, cada uno independientemente, de hidrógeno, halo, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, perfluorometilo,

alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y perfluorometoxi.

o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

10. El agente de la reivindicación 9, en donde R1 es hidrógeno o etilo.

11. El agente de la reivindicación 10, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 4-[4 (2- (N- (2-fluorobencil) -N-metilamino) etoxi) fenil]-4-oxobutírico, ácido (2RS) 2- (N-acetil) -4- (4- (2, 6difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico y ácido 4- (3- (4-trifluorometilbenciioxi) fenil) -4-oxobutírico.

12. El agente de la reivindicación 10, en donde el compuesto es ácido 4- (3- (2, 6-dimetoxibenciloxi) fenil) -415 oxobutírico.

13. El agente de la reivindicación 9, en donde R2 y R3 son hidrógeno o halo y el otro es halo.

14. El agente de la reivindicación 13, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 4- (420 (3-fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico, ácido 4- (4- (4-fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico y ácido 4- (4- (2clorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico.

15. El agente de la reivindicación 13, en donde R2 es flúor y R3 es hidrógeno.

16. El agente de la reivindicación 15, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 4- (4 (2-fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico, ácido 4- (4- (2- (2-fluorofenil) etoxi) fenil) -4-oxobutírico, 4- (4- (2fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutirato de etilo y 4- (3- (2-fluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutirato de etilo.

17. El agente de la reivindicación 10, en donde R2 es flúor y R3 es flúor.

3.

18. El agente de la reivindicación 17, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 4- (4 (2, 5-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico, ácido 4- (4- (2, 4-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico y 4- (4- (2, 6difluorobenciloxi) fenil) -3-oxobutirato de etilo.

19. El agente de la reivindicación 10, en donde R2 es metilo.

20. El agente de la reivindicación 19, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 4- (3 (2-fluoro-6-metilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico, 4- (3- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4-oxobutirato de etilo y ácido 4- (4 (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico.

4.

21. El agente de la reivindicación 19, en donde el compuesto es ácido 4- (3- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4ºxobutírico.

22. El agente de la reivindicación 17, representado por la fórmula: 45

en donde n es 1 ó 2; m es 0;

R1 es H o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono;

o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.

23. El agente de la reivindicación 22, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 4- (4 (2, 6-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico, 4- (4- (2, 6-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutirato de etilo, ácido 4- (3- (2, 6difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico y ácido 4- (2- (2, 6-difluorobenciloxi) fenil) -4-oxobutírico.

24. El agente de la reivindicación 10, en donde uno de R2 y R3 es metilo, metoxi o perfluorometilo y el otro es hidrógeno o metilo.

25. El agente de la reivindicación 24, en donde R2 es metilo, metoxi o perfluorometilo y R3 es hidrógeno.

26. El agente de la reivindicación 25, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 4- (4 (2-metoxibenciloxi) fenil) -4-oxobutírico, ácido 4- (4- (2-metilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico, ácido 4- (3- (2metilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico, 4- (4- (2-metilbenciloxi) fenil) -4-oxobutirato de etilo y ácido 4- (4- (2trifluorometilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico.

27. El agente de la reivindicación 24, en donde R2 es metilo y R3 es metilo.

28. El agente de la reivindicación 27, en donde el compuesto es ácido 4- (4- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4ºxobutírico.

29. El agente de la reivindicación 10, en donde R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.

30. El agente de la reivindicación 29, en donde el compuesto es ácido 4- (4- (benciloxi) fenil) -4-oxobutírico.

31. Uso del compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome de resistencia a la insulina y diabetes, incluida diabetes de Tipo I y diabetes de Tipo II, o para el tratamiento o la reducción de la posibilidad de desarrollar hiperlipidemia o enfermedad del hígado graso.

32. El uso de la reivindicación 31, en donde el compuesto es ácido 4- (3- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico. 3.

33. El uso de la reivindicación 31 ó 32, en donde el medicamento se formula para la administración por vía oral.

34. Un agente biológicamente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome de resistencia a la insulina y diabetes, incluida 35 diabetes de Tipo I y diabetes de Tipo II, o para el tratamiento o la reducción de la posibilidad de desarrollar hiperlipidemia o enfermedad del hígado graso.

35. El agente de la reivindicación 34, en donde el compuesto es ácido 4- (3- (2, 6-dimetilbenciloxi) fenil) -4ºxobutírico. 4.

36. El agente de la reivindicación 34 ó 35, formulado para la administración por vía oral.

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