COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA AGREGACIÓN DEL PÉPTIDO BETA AMILOIDE.

Compuestos inhibidores de la agregación del péptido beta amiloide.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y, en particular se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y a su uso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Compuestos inhibidores de la agregación del péptido beta amiloide La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) :

(I) para la elaboración de un medicamento, más preferiblemente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y, además se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más común de declive progresivo de la función cognitiva en ancianos. Se caracteriza por la presencia de numerosas placas seniles y ovillos neurofibrilares, y se ve acompañada por pérdida de neuronas colinérgicas. Las placas seniles neurofibrilares están compuestas por péptidos beta amiloides (AP) , fragmentos peptídicos de 40–42 residuos de una proteína precursora (APP) codificada en el cromosoma 21. Se ha demostrado que el péptido AP y fragmentos del mismo son tóxicos in vitro e in vivo, lo que indica un papel importante de AP en la patogénesis de AD.

La naturaleza precisa de la forma tóxica de AP no ha sido establecida por completo pero, recientemente, la toxicidad se ha relacionado con formas tempranas de agregados peptídicos llamadas ADDLs (ligandos difundibles derivados de AP) , protofibrillas u oligómeros solubles (Walsh D.M., Selkoe D.J., Protein Pept Lett, 2004. 11 (3) : p. 213-28) .

Las dianas principales para intervención terapéutica en la cascada AP se clasifican en: (i) Inhibición de la producción de AP, (ii) Inhibición de la agregación de AP y de la formación de fibras (iii) Inhibición de la respuesta inflamatoria causada por el depósito de AP

(Grundman y Thal., Neurol Clin, 2000. 18 (4) : p. 807-28) . La inhibición de formación de fibras y, mejor aún, de agregación de AP:es de interés terapéutico en el tratamiento de AD (Findeis y Molineaux., Methods Enzymol, 1999. 309: p. 476-88) porque los agregados de bajo peso molecular de AP son extremadamente tóxicos para neuronas (Pike et al., J Neurosci, 1993. 13 (4) : p. 1676-87) . Aunque se ha hecho mucho esfuerzo para desarrollar agentes terapéuticos tales como inmunoterapia (Thatte., Curr Opin Investig Drugs, 2001. 2 (5) : p. 663-7) así como compuestos que rompan láminas P (Findeis y Molineaux., Methods Enzymol, 1999. 309: p. 476-88) , la terapia específica disponible para combatir AD está limitada a la basada en la mejora de la función colinérgica y el efecto clínico no es suficiente (Grundman y Thal., Neurol Clin, 2000. 18 (4) : p. 807-28) .

Por tanto, la necesidad de intervención terapéutica es imperiosa. La utilidad de los compuestos que reducen la agregación de AP o su neurotoxicidad in vitro se ve a menudo comprometida por su toxicidad in vivo. Los tratamientos de los síntomas de AD incluyen el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa (AchE) . Los disponibles clínicamente para tratar AD suave o moderado son galantamina, donepecil-hidrocloruro y rivastigmina (Matharu et al., J Neurol Sci, 2009. 280 (1-2) : p. 49-58) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona unos compuestos que son útiles para la elaboración de un medicamento y más preferiblemente para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de un medicamento (a partir de ahora compuesto de la invención) :

donde: X1, X2 y X3 se seleccionan, de manera independiente, de la lista que comprende –S-, -O- y –NH-; R1 se selecciona de la lista que comprende =O, -OH y -O-alquilo (C1-C5) ; R2 es un grupo alquilo (C1-C5) ; preferiblemente alquilo (C1-C3) y más preferiblemente un grupo metilo; R3 y R4 son, de manera independiente, hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5) o se unen formando un cicloalquilo; con la condición de que cuando son hidrógeno o un grupo alquilo, al menos uno de ellos sea un grupo alquilo; y ------representa un enlace doble o simple; cuando ------ es un doble enlace en el anillo de 6 miembros, X2 es -N-.

El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, nbutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc., preferiblemente el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente es un grupo metilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, (denominándose haloalquilo) , hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o tioalquilo. Preferiblemente el grupo alquilo no esta sustituido.

Por “cicloalquilo" se refiere a una cadena carbocíclica saturada, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, pudiendo ser monocíclico o bicíclico, en este último caso los anillos pueden estar separados o condensados. Preferiblemente el cicloalquilo es un monocíclico y más preferiblemente tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Un ejemplo, no limitante, sería el ciclohexilo o adamantilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, amino o nitro.

En una realización preferida, R3 y R4 se unen formando un cicloalquilo, más preferiblemente el cicloalquilo es monocíclico y más preferiblemente tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, dando lugar al compuesto de fórmula general (II) :

(II)

donde: n tiene un valor de entre 1 a 4 y X1, X2, X3, R1 y R2 están descritos anteriormente. Más preferiblemente el cicloalquilo es un ciclohexano (es decir, cuando n es 4) .

En otra realización preferida, X1 es S. Más preferiblemente ------representa un doble enlace en al menos una de sus posiciones y más preferiblemente aún en ambas 20 posiciones y, en este último caso, X2 es N y R1 es =O

En otra realización preferida, X3 es O.

En una realización más preferida el compuesto de la invención es el 2-metil-5, 6, 7, 825 tetrahidro-4H-[1]benzotieno[2, 3-d][1, 3]oxazin-4-ona, de fórmula:

Los compuestos de la invención pueden presentarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteroisómeros.

El término "sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o estereoisómeros" se refiere a cualquier sal farmacéutica, éster, solvato o cualquier otro compuesto que, siendo administrado a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto descrito en el presente documento. Sin embargo se observará que las sales farmacéuticamente inaceptables están también en el ámbito de la invención ya que estas últimas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, estereoisómeros y derivados pueden ser llevadas a cabo por medio de métodos conocidos en la materia.

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I) junto con un transportador farmacéutico aceptable, adyuvante o vehículo para la administración a un paciente. Dicha composición se pueden utilizar junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, ser provistos en una forma de una composición separada para su administración simultanea o no, con la composición farmacéutica que comprende un compuesto de de la invención. Por tanto, la composición farmacéutica de la invención puede comprender además otro principio activo.

Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, además de al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los “vehículos farmacéuticamente aceptables” que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.

Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen cualquier composición sólida (tabletas, pastillas, cápsulas, formas granuladas, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, etc.) y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la materia.

Los compuestos descritos en esta invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros y/o solvatos, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen, pueden ser administrados de forma oral o parenteral. La administración...

1. Uso del compuesto de fórmula general (I) :

donde: X1, X2 y X3 se seleccionan, de manera independiente, de la lista que comprende –S-, -O- y –NH-;

R1 se selecciona de la lista que comprende =O, -OH y -O-alquilo (C1-C5) ; R2 es un grupo alquilo (C1-C5) ; R3 y R4 son, de manera independiente, hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5) o se unen formando un cicloalquilo; con la condición de que cuando son hidrógeno o un grupo alquilo, al menos uno de ellos sea un grupo alquilo; y

------representa un enlace doble o simple,

para la elaboración de un medicamento.

2. Uso según la reivindicación 1, donde R3 y R4 se unen formando un cicloalquilo. 20

3. Uso según al reivindicación anterior, donde el cicloalquilo es un ciclohexano.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X1 es S.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde ------representa un doble enlace.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde X2 es N.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde X3 es O. 5

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1 es =O.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R2 es un grupo alquilo (C1-

C3) . 10

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R2 es metilo.

11. Uso según la reivindicación 1, donde dicho compuesto es:

12. Uso del compuesto de fórmula general (I) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación anterior, donde además comprende 25 un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Tiempo (h)

Fig. 1

Tiempo (min)

Fig. 2

Control negativo de agregación Control positivo de agregación Compuesto 1

Fig. 3

[compuesto 1] M

Fig. 4

Fig. 5