Compuestos espiro-imidazo.

Un compuesto de fórmula general

en la cual

R es deuterio,

halógeno o hidrógeno;

a) R1 es en cada caso hidrógeno, y R1' y R1' son conjuntamente un radical de la fórmulao

b) R1' y R1' son conjuntamente un radical de la fórmula

y R1' es en cada caso hidrógeno,

y tanto para a) como para b):

A1 y A2 son dos átomos de anillos orto, y A es arilo o heterociclilo, cuyos radicales pueden estarsubstituidos por 1-4 alcoxi de C1-C8, alcoxicarbonilo de C1-C8, alquilo de C1-C8, alquilcarbonilo deC0-C8, alquilsulfonilo de C1-C8, arilo opcionalmente substituido, aril-alcoxicarbonilo de C0-C4, ciano,halógeno, heterociclilo opcionalmente substituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo de C1-C4,trifluorometoxi o trifluorometilo

Compuestos espiro-imidazo Campo de la invención La invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos, procedimientos para la preparación de los compuestos, 5 productos farmacéuticos que los contienen, y a su uso como ingredientes farmacéuticos activos, especialmente como inhibidores de la aldosterona sintasa.

El Documento WO 2004/014914 divulga compuestos que proporcionan agentes farmacológicos que son inhibidores de la enzima P450, aldosterona sintasa, y por tanto, pueden usarse para el tratamiento de estados mediados con la aldosterona. De acuerdo con ello, los compuestos pueden usarse para la prevención, retardo de la progresión, o 10 tratamiento de hipopotasemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, en particular, insuficiencia renal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, post-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación como consecuencia de hipertensión y disfunción endotelial. Los preferidos son los compuestos que son inhibidores selectivos de aldosterona sintasa exentos de efectos secundarios indeseables debido a la inhibición general de citocromo de enzimas P450.

Los Documentos WO 2005/118581 y WO 2005/118557 divulgan compuestos heterocíclicos y un procedimiento para su preparación y el uso de estos medicamentos como medicamentos, en particular como inhibidores de la aldosterona sintasa.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere en primer lugar a compuestos de la fórmula general

en la cual R es deuterio, halógeno o hidrógeno; a) R1 es en cada caso hidrógeno, y R1’ y R1’ son conjuntamente un radical de la fórmula

o b) R1’ y R1’ son conjuntamente un radical de la fórmula y R1’ es en cada caso hidrógeno,

y tanto para a) como para b) :

A1 y A2 son dos átomos de anillos orto, y A es arilo o heterociclilo, cuyos radicales pueden estar substituidos por 1-4 alcoxi de C1-C8, alcoxicarbonilo de C1-C8, alquilo de C1-C8, alquilcarbonilo de C0-C8, alquilsulfonilo de C1-C8, arilo opcionalmente substituido, aril-alcoxicarbonilo de C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente substituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo de C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo;

L1 es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=N-, -CH2-CH=N-, -CH=N-O-, -CH2-CH=N-O-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, CH=CH-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S-, -CH=CH-S-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH=CH-NH-, -CH2-NH-O-, -CH2-CH2NH-O-, -CH=CH-NH-O-, -CH2-O-NH-, -CH2-CH2-O-NH-, -CH=CH-O-NH-, -CH2-N=N-, -CH2-CH2-N=N-, -CH=CH-N=N-, -CH2-S (O) -, -CH2-CH2-S (O) -, -CH=CH-S (O) -, -CH2-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, -CH=CH=SO2-, -O-, -S-, -NH-, -NH-O-, -O-NH-, -N=N-, -S (O) - o -SO2-, cuyos radicales pueden estar substituidos por 1-3 R3;

L2 es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- o, si L1 es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-, es también -N=CH-, -N=CH-CH2-, ON=CH-CH2 o -O-N=CH-, cuyos radicales pueden estar opcionalmente substituidos por 1-3 R3 o, si L1 no es -O-, -S-, -NH-, -NH-O-, -O-NH-, -N=N-, -S (O) - o -SO2-, es también un enlace;

R3 es alcoxi de C1-C8, alcoxicarbonilo de C1-C8, alquilo de C1-C8, alquilcarbonilo de C0-C8 o alquilsulfonilo de C1-C8;

Q es oxígeno o azufre;

m es un número 0, 1 ó 2;

n es un número 0, 1 ó 2;

p es un número 0, 1, 2, 3 ó 4;

en la que m y n no son simultáneamente 0 y, si R1 es hidrógeno, n es 1 ó 2;

y sus sales, de preferencia sus sales aceptables farmacéuticamente.

El enlace de los substituyentes anteriormente mencionados L1 y L2 dentro del radical de la fórmula (III) empieza desde A2 con los substituyentes L2 y L1 dispuestos de izquierda a derecha según se escribe tal como se ha indicado anteriormente. Por ejemplo, el fragmento “-A2-L2-L1-“ del radical de la fórmula (II) con L1 significando “-CH=CH-O-” y con L2 significando “-CH2-CH2-“ es: “-A2-CH2-CH2-CH=CH-O-“.

El término arilo significa un hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico que generalmente comprende 6-14, de preferencia 6-10, átomos de carbono y es por ejemplo fenilo, naftilo, por ejemplo, 1- ó 2-naftilo o antracenilo. Se prefiere arilo conteniendo 6-10 átomos de carbono, en particular fenilo o 1- ó 2-naftilo. Los radicales establecidos pueden estar no substituidos o substituidos una o más veces, por ejemplo, una o dos, en cuyo caso el substituyente puede estar en cualquier posición, por ejemplo, en la posición o, m o p del radical fenilo o en la posición 3 ó 4 del radical 1- ó 2-naftilo, e igualmente pueden existir presentes una pluralidad de substituyentes idénticos o diferentes. Los ejemplos de substituyentes sobre radicales arilo o los radicales fenilo o naftilo preferidos son: alcoxi de C1-C8, alcoxicarbonilo de C1-C8, alquilo de C1-C8, alquilcarbonilo de C0-C8, alquilsulfonilo de C1-C8, arilo opcionalmente substituido, aril-alcoxicarbonilo de C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente substituido, hidroxi, nitro, trialquilsililo de C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo.

Aril-alquilo de C0-C4 es por ejemplo fenilo, naftilo o bencilo.

El término heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico, de 4-8 átomos, particularmente de preferencia 5 átomos, saturado, parcialmente saturado o insaturado, un sistema de anillo bicíclico, de 7-12 átomos, particularmente de preferencia 9-10 átomos, saturados, parcialmente saturados o insaturados e igualmente un sistema de anillo tricíclico, de 9-14 átomos, parcialmente saturados o insaturados, el cual comprende un átomo de N, O ó S en al menos uno de los anillos, siendo posible que un átomo adicional de N, O ó S esté presente en un anillo. Dichos radicales pueden estar no substituidos o substituidos una o más veces, por ejemplo, una o dos, y pueden existir igualmente una pluralidad de substituyentes idénticos o diferentes presentes. Los ejemplos de substituyentes sobre radicales heterociclilos son: alcoxi de C1-C8, alcoxicarbonilo de C1-C8, alquilo de C1-C8, alquilcarbonilo de C0-C8, alquilsulfonilo de C1-C8, arilo opcionalmente substituido, aril-alcoxicarbonilo de C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente substituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo de C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo.

Heterociclil-alquilo de C0-C4 saturado es por ejemplo azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, 3, 4-dihidroxipirrolidinilo, 2, 6dimetilmorfolinilo, 3, 5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, [1.4]dioxepanilo, dioxolanilo, 4, 4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetil-pirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, 1-metil-piperidinilo, 1-metilpirrolidinilo, morfolinilo, oxatianilo, oxepanilo, 2-oxo-azepanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxa-oxazolidinilo, 2ºxo-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidropirimidinilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo o tiomorfolinilo.

Heterociclil-alquilo de C0-C4 bicíclico parcialmente saturado es por ejemplo 3, 4-dihidro-2H-benzo[1.4]oxazinilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzofuranilo o 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazolilo.

Heterociclil-alquilo de C0-C4 bicíclico insaturado es por ejemplo benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[d]tiofenilo, quinolinilo, imidazo[1.5-a]piridinilo, indazolilo, indolilo o isoquinolinilo.

Heterociclil-alquilo de C0-C4 monocíclico insaturado es por ejemplo imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiofenilo.

Alcoxi de C1-C8 es por ejemplo alcoxi de C1-C5 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario o pentoxi, pero puede ser igualmente un grupo hexoxi o heptoxi.

Alcoxicarbonilo de C1-C8 es de preferencia alcoxicarbonilo de C1-C4 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, butoxicarbonilo secundario o butoxicarbonilo terciario.

Alquilo de C1-C8 puede ser de cadena recta o ramificada y/o puenteado y es por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, o un grupo pentilo, hexilo o heptilo.

Alquilcarbonilo de C0-C8 es por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropil-carbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundario o butilcarbonilo terciario.

Halógeno es por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo.

Los grupos de compuestos mencionados más adelante no se consideran como cerrados; por el contrario, partes de estos grupos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general

en la cual R es deuterio, halógeno o hidrógeno; a) R1 es en cada caso hidrógeno, y R1’ y R1’ son conjuntamente un radical de la fórmula o b) R1’ y R1’ son conjuntamente un radical de la fórmula

y R1’ es en cada caso hidrógeno,

y tanto para a) como para b) :

A1 y A2 son dos átomos de anillos orto, y A es arilo o heterociclilo, cuyos radicales pueden estar substituidos por 1-4 alcoxi de C1-C8, alcoxicarbonilo de C1-C8, alquilo de C1-C8, alquilcarbonilo de C0-C8, alquilsulfonilo de C1-C8, arilo opcionalmente substituido, aril-alcoxicarbonilo de C0-C4, ciano,

halógeno, heterociclilo opcionalmente substituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo de C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo;

L1 es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=N-, -CH2-CH=N-, -CH=N-O-, -CH2-CH=N-O-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S-, -CH=CH-S-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH=CH-NH-, -CH2-NH-O-, -CH2-CH2-NH-O-, -CH=CH-NH-O-, -CH2-O-NH-, -CH2-CH2-O-NH-, -CH=CH-O-NH-, -CH2-N=N-, -CH2-CH2

N=N-, -CH=CH-N=N-, -CH2-S (O) -, -CH2-CH2-S (O) -, -CH=CH-S (O) -, -CH2-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, -CH=CH=SO2-, -O-, -S-, -NH-, -NH-O-, -O-NH-, -N=N-, -S (O) - o -SO2-, cuyos radicales pueden estar substituidos por 1-3 R3;

L2 es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- o, si L1 es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-, es también -N=CH-, -N=CH-CH2, -O-N=CH-CH2 o -O-N=CH-, cuyos radicales pueden estar opcionalmente substituidos por 1-3 R3 o, si L1 no es -O-, -S-, -NH-, -NH-O-, -O-NH-, -N=N-, -S (O) - o -SO2-, es también un enlace;

R3 es alcoxi de C1-C8, alcoxicarbonilo de C1-C8, alquilo de C1-C8, alquilcarbonilo de C0-C8 o alquilsulfonilo de C1-C8;

Q es oxígeno o azufre;

m es un número 0, 1 ó 2;

n es un número 0, 1 ó 2;

p es un número 0, 1, 2, 3 ó 4;

en la que m y n no son simultáneamente 0 y, si R1 es hidrógeno, n es 1 ó 2;

o una sal, de preferencia una sal aceptable farmacéuticamente, del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que corresponde a la fórmula general

o una sal, de preferencia una sal aceptable farmacéuticamente, del mismo, en la que los significados de los substituyentes R, R1, R1’, Q, m y n son tal como se han indicado para los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, y * indica un átomo de carbono asimétrico en el átomo de C para el cual los pares respectivos de substituyentes R1 y R1’ no son ambos hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R es deuterio o hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es 4-acetilfenilo, 4cianofenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo, 4-heterociclofenilo opcionalmente substituido, en el que el heterociclo de preferencia comprende al menos un átomo de nitrógeno, o piridilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo -L1-L2- es alquileno de C1-C4 el cual está opcionalmente substituido por 1-3 alcoxi de C1-C8, alcoxicarbonilo de C1-C8, alquilo de C1-C8, 20 alquilcarbonilo de C0-C8 o alquilsulfonilo de C1-C8.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 1.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que p es 0.

8. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento.

9. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento humano para la prevención, para el retardo de la progresión o para el tratamiento de hipopotasemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, restenosis cardiovascular, ateroesclerosis, síndrome metabólico, adiposidad, vasculitis, hiperaldosteronismo primario, hiperaldosteronismo secundario,

nefropatía, infarto de miocardio, enfermedad cardíaca coronaria, formación incrementada de colágeno, fibrosis, cambios de tejido vascular, cambios de tejido coronario, presión sanguínea secundaria, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, edemas consecuencia de la cirrosis, nefrosis o insuficiencia cardíaca congestiva.

10. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento humano para la 35 prevención, para el retardo de la progresión o para el tratamiento del síndrome de Cushing o depresión.

11. Un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento para la prevención, para el retardo de la progresión o para el tratamiento de hipopotasemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, restenosis cardiovascular, ateroesclerosis, síndrome metabólico, adiposidad,

vasculitis, hiperaldosteronismo primario, hiperaldosteronismo secundario, nefropatía, infarto de miocardio, enfermedad cardíaca coronaria, formación incrementada de colágeno, fibrosis, cambios de tejido vascular, cambios de tejido coronario, presión sanguínea secundaria, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, edemas consecuencia de la cirrosis, nefrosis o insuficiencia cardíaca congestiva.

12. Un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un procedimiento para la prevención, para el retardo de 5 la progresión o para el tratamiento del síndrome de Cushing o depresión.

13. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y excipientes convencionales.

14. Una combinación farmacéutica en la forma de un producto o de un kit compuesto de componentes individuales

que consisten en a) un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y b) al menos una forma farmacéutica cuyo ingrediente activo tiene un efecto reductor de la presión sanguínea, inotrópico, metabólico o hipolipidémico.