Compuestos de organoarsenóxido y uso de los mismos.

Un compuesto de fórmula general (I): **Fórmula**

donde:

el grupo As(OH)2 puede estar orto,

meta o para con respecto al átomo de N del anillo de fenilo;

R1 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-3;

R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido; y alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido; y alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido;

m es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3;

n es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3;

* indica un átomo de carbono quiral; y

sales e hidratos del mismo;

donde el sustituyente opcional está seleccionado independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, halo, haloalquilo, haloalquinilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, tioalcoxi, alqueniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, NO2, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitroheterociclilo, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, acilo, alquenoílo, alquinoílo, acilamino, diacilamino, aciloxi, alquilsulfoniloxi, heterocicloxi, heterocicloamino, haloheterocicloalquilo, alquilsulfenilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, aciltio, fosfono, fosfinilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, aralquilo, alquilheteroarilo, ciano, cianato, isocianato, CO2H, CO2alquilo, C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo) y -C(O)N(alquilo)2.

Compuestos de organoarsenóxido y uso de los mismos.

Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos de organoarsenóxido y a métodos para su síntesis. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos que incluyen enfermedades y trastornos proliferativos.

Antecedentes de la invención Los compuestos arsenicales se han usado en el pasado como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades. Sin embargo, las toxicidades inherentes de los compuestos arsenicales y su índice terapéutico generalmente desfavorable han impedido esencialmente su uso como agentes farmacéuticos.

Los compuestos de organoarsenóxido se han divulgado en el documento WO 01/21628. Dichos compuestos se describen como aquellos que tienen propiedades antiproliferativas útiles en la terapia de enfermedades proliferativas. El documento WO 04/042079 divulga el uso de compuestos de organoarsenóxido para inducir la transición de la permeabilidad mitocondrial (MPT) y el uso de compuestos de organoarsenóxido para la inducción de la apoptosis, particularmente en las células endoteliales. Los compuestos de organoarsenóxido descritos en los documentos WO 01/21628 y WO 04/042079 tienen un grupo colgante sustancialmente impermeable a la membrana celular unido a través de un grupo de engarce a un grupo arsenóxido. Ni el documento WO 01/21628 ni el documento WO 04/042079 divulgan específicamente los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención.

Los pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) pueden sufrir una recaída después del tratamiento con la terapia actual, el ácido all-trans-retinoico. En dichos casos, el trióxido de arsénico se considera el tratamiento de elección (Reiter et al., 2004) . El trióxido de arsénico es un compuesto arsenical trivalente que destruye selectivamente las células APL. El trióxido de arsénico también es prometedor para el tratamiento del síndrome mielodisplásico (Vey, 2004) , una enfermedad que, en la actualidad, carece de tratamiento estándar.

Sin embargo, hace tiempo que los compuestos arsenicales inorgánicos, tales como el trióxido de arsénico, se consideran venenosos y carcinógenos cuando están presentes en el organismo a niveles que superan su capacidad para desintoxicar el metaloide y se asocian con muchos efectos secundarios adversos.

Existe la necesidad de terapias alternativas para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer (incluyendo el tratamiento de tumores sólidos) y las afecciones relacionadas. En particular, existe la necesidad de terapias alternativas para el tratamiento de la APL, incluyendo la leucemia mielocítica aguda (AML) . También se necesita un tratamiento terapéutico para el síndrome mielodisplásico.

La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de arsenóxido que comprenden un residuo de aminoácido opcionalmente sustituido unido a través de un grupo de engarce a un grupo de fenilarsenóxido. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden tener una o más ventajas frente a los compuestos arsenicales conocidos, tales como el trióxido de arsénico y los compuestos de arsenóxido divulgados en el documento WO 01/21628 o WO 04/042079, incluyendo el compuesto 4- (N- (S-glutationilacetil) amino) fenilarsenóxido (GSAO) , particularmente cuando se usan para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer (por ejemplo, tumores sólidos) .

Resumen de la invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) :

donde: el grupo As (OH) 2 puede estar orto, meta o para con respecto al átomo de N del anillo de fenilo; R1 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-3; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido; y alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido; y alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido; m es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3; n es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3;

* indica un átomo de carbono quiral; y sales y hidratos del mismo; donde el sustituyente opcional se selecciona independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, halo, haloalquilo, haloalquinilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, tioalcoxi, alqueniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, NO2, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitroheterociclilo, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, acilo, alquenoílo, alquinoílo, acilamino, diacilamino, aciloxi, alquilsulfoniloxi, heterocicloxi, heterocicloamino, haloheterocicloalquilo, alquilsulfenilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, aciltio, fosfono, fosfinilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, aralquilo, alquilheteroarilo, ciano, cianato, isocianato, CO2H, CO2alquilo, C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo) y -C (O) N (alquil) 2.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato, un enantiómero o un racemato del mismo, de acuerdo con el primer aspecto de la invención, junto con un excipiente, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato, un enantiómero o un racemato del mismo, de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para su uso en la inhibición de la angiogénesis en un vertebrado.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato, un enantiómero o un racemato del mismo, de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para su uso en la inducción selectiva de la transición de la permeabilidad mitocondrial (MPT) en un vertebrado.

En un aspecto más, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato, un enantiómero o un racemato del mismo, de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para la inducción de la apoptosis en células proliferativas de mamífero.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal, un hidrato, un enantiómero o un racemato del mismo, de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para su uso en el tratamiento de la leucemia o el síndrome mielodisplásico en un vertebrado.

Definiciones A continuación, se presentan algunas definiciones que pueden ser útiles en la comprensión de la descripción de la presente invención. Se pretende que sean definiciones generales, y el alcance de la presente invención no se debería limitar, de ninguna manera, solo a esos términos y expresiones, sino que se exponen para facilitar la comprensión de la siguiente descripción.

A menos que el contexto indique lo contrario o que se especifique lo contrario, los números enteros, las etapas o los elementos de la invención citados en la presente memoria como números enteros, etapas o elementos en singular, comprenden claramente tanto la forma singular como la plural de los números enteros, etapas o elementos citados.

En la presente memoria descriptiva, a menos que el contexto indique lo contrario, se entenderá que el término "comprenden", o las variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo" implican la inclusión de una etapa o un elemento o un número entero o, un grupo de etapas, elementos o números enteros, pero no la exclusión de ninguna otra etapa o elemento o número entero, o grupo de elementos o números enteros. Por lo tanto, en el contexto de la presente memoria descriptiva, la expresión "que comprende" significa "que incluye principalmente, pero no necesariamente exclusivamente".

Los expertos en la materia apreciarán que la invención descrita en la presente memoria es susceptible de sufrir variaciones y modificaciones distintas de las descritas específicamente. Se entenderá que la invención incluye la totalidad de dichas variaciones y modificaciones. La invención también incluye todas las etapas, características, composiciones y compuestos mencionados o indicados en la presente memoria descriptiva, individual o colectivamente, y una cualquiera y todas las combinaciones, o dos cualquiera o más de dichas etapas o características.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, BRAO se refiere a ácido 4- (2bromoacetilamino)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I) :

donde: el grupo As (OH) 2 puede estar orto, meta o para con respecto al átomo de N del anillo de fenilo; R1 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-3; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido; y alcoxi C1-3

opcionalmente sustituido; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido; y alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido; m es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3;

n es un número entero seleccionado de entre 1, 2 y 3;

* indica un átomo de carbono quiral; y sales e hidratos del mismo; donde el sustituyente opcional está seleccionado independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, halo, haloalquilo, haloalquinilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, tioalcoxi,

alqueniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, NO2, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitroheterociclilo, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, acilo, alquenoílo, alquinoílo, acilamino, diacilamino, aciloxi, alquilsulfoniloxi, heterocicloxi, heterocicloamino, haloheterocicloalquilo, alquilsulfenilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, aciltio, fosfono, fosfinilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, aralquilo, alquilheteroarilo, ciano, cianato, isocianato, CO2H, CO2alquilo, C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo) y -C (O) N (alquilo) 2.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 está seleccionado de entre hidrógeno, metilo y etilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde R2 y R3 están seleccionados independientemente de

entre hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, vinilo, hidroximetilo, CF3 y OCF3. 30

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R4 y R5 están seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi (C1-3) , hidroxialquilo (C1-3) y haloalquilo (C1-3) .

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el grupo As (OH) 2 es orto o para con respecto al átomo de N del anillo de fenilo; R1 es hidrógeno o metilo; R2 y R3 están seleccionados independientemente de entre hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, vinilo, CH2OH, CF3 y OCF3; R4 y R5 están seleccionados independientemente de entre hidrógeno, metilo, etilo, CH2OH, metoxi, vinilo, CF3 y OCF3; m es 1; y n es 1.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula estructural:

y sales, hidratos, enantiómeros y racematos del mismo.

y sales, hidratos, enantiómeros y racematos del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, donde la estereoquímica en el carbono quiral indicado con * es (S) , y sales e hidratos del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal o un hidrato del mismo, junto con un excipiente, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular en un vertebrado.

11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en la inhibición de la angiogénesis en un vertebrado. 20

12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso la inducción selectiva de la transición de la permeabilidad mitocondrial (MPT) en células proliferativas en un vertebrado.

13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en la inducción de apoptosis en células proliferativas de mamífero.

14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento de la leucemia o el síndrome mielodisplásico en un 30 vertebrado.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la leucemia es leucemia promielocítica aguda (APL) o leucemia mielocítica aguda (AML) .