Compuestos de azetidina novedosos útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales, SII y dispepsia funcional.

Compuesto de formula (I)

en la que

Het es **Fórmula**

en el que

R es alquilo C1-C4;

ciclopropilo; metoxialquilo Cl-C4; etoxialquilo C1-C4; hidroxialquilo C1-C4; tetrahidrofuran-2-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-2-ilo; tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo;Het es

en el que **Fórmula**

Y es alquilo -CH2-0-CH2- o -CH2-CH2-0-,

asi coma sales farmaceutica y farmacológicamente aceptables del mismo y enantiómeros del compuesto defórmula I y sales de los mismos.

Compuestos de azetidina novedosos útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales, Sil y dispepsia funcional

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos nuevos de fórmula J, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención se refiere adicionalmente a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I y a nuevos productos intermedios de los mismos.

Antecedentes de la invención Las neurocininas, también conocidas como las taquicininas, comprenden una clase de neurotransmisores peptídicos que se encuentran en los sistemas nerviosos periférico y central. Las tres taquicininas principales son sustancia P (SP) , neurocinina A (NKA) Y neurocinina B (NKB) . Se conocen al menos tres tipos de receptores para las tres taquicininas principales. Basándose en sus selectividades relativas que favorecen a los agonistas SP, NKA y NKB, los receptores se clasifican como receptores de neurocinina 1 (NK, ) , neurocinina 2 (NK, ) Y neurocinina 3 (NK, ) , respectivamente.

Existe una necesidad de un antagonista de receptores de NK activo por via oral para el tratamiento, por ejemplo, de trastomos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, de dolor, oncológicos, inflamatorios y/o gastrointestinales. Con el fin de aumentar el indice terapéutico de tal terapia, es deseable obtener un compuesto de este tipo que no posea toxicidad o posea toxicidad minima asi como que sea selectivo para dichos receptores de NK. Además, se considera necesario que dicho medicamento tenga propiedades farmacocinéticas y metabólicas favorables proporcionando así un perfil terapéutico y de seguridad mejorado tal como propiedades de inhibición de enzimas hepáticas más bajas.

Se conoce que pueden ocurrir problemas graves tales como toxicidad si se alteran los niveles plasmáticos de una medicación por la administración conjunta de otro fármaco. Este fenómeno (que se denomina interacciones fármacofármaco) puede suceder si hay un cambio en el metabolismo de un fármaco provocado por la administración conjunta de otra sustancia que posee propiedades de inhibición de enzimas hepáticas. CYP (citocromo P450) 3A4 es la enzima más importante en el higado humano ya que la mayoria de fármacos oxidados se han biotransformado por esta enzima. Por consiguiente, no es deseable emplear una medicación que tiene un grado significativo de propiedades de inhibición de tal enzima hepática. Se ha encontrado que muchos antagonistas de receptores de NK conocidos en la técnica inhiben la enzima CYP3A4 hasta cierto nivel y por consiguiente hay un posible riesgo si están usándose dosis elevadas de esos compuestos en terapia. Por tanto, existe una necesidad de un antagonista de receptores de NK novedoso con propiedades farmacocinéticas mejoradas. La presente invención proporciona compuestos con propiedades de inhibición de la enzima CYP3A4 a un nivel bajo, ya que en un ensayo de inhibición de CYP3A4 se obtienen valores de CI50 comparativamente altos. Dicho método para determinar inhibición de CYP3A4 se describe en Bapiro el. al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001) .

Se conoce que determinados compuestos pueden provocar efectos no deseados en la repolarización cardiaca en el ser humano, observados como una prolongación del intervalo QT en electrocardiogramas (ECG) . En circunstancias extremas, esta prolongación inducida por fármaco del intervalo QT pude llevar a un tipo de arritmia cardiaca denominada Torsades de Pointes (TdP; Vandenberg el. al. hERG K ' channels: friend and foe. Trends Phanmacol Sci 2001; 22: 240-246) , que lleva en última instancia a una fibrilación ventricular y muerte súbita. El acontecimiento principal en este sindrome es la inhibición del componente rápido de la corriente rectificadora retrasada de potasio (IKr) por estos compuestos. Los compuestos se unen a las subunidades alfa de formación de abertura de la proteina canal que lleva esta corriente. Las subunidades alfa de formación de abertura se codifican por el gen humano relacionado con el éter a go-go (hERG) . Puesto que IKr desempeña un papel clave en la repolarización del potencial de acción cardiaco, su inhibición ralentiza la repolarización y esto se manifiesta como una prolongación del intervalo 45 QT. Mientras que la prolongación del intervalo QT no es una preocupación de seguridad per se, conlleva un riesgo de efectos adversos cardiovasculares y en un porcentaje pequeño de personas puede llevar a TdP y degeneración a fibrilación ventricular.

En particular, es deseable que el antagonista de receptores de NK tenga un equilibrio adecuado de propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas para hacerlo terapéuticamente útil. Además de tener potencia suficiente y selectiva, el antagonista de receptores de NK necesita estar equilibrado con respecto a propiedades farmacocinéticas relevantes. Por tanto, es necesario que el antagonista de NK tenga: a) afinidades suficientemente elevadas para los diferentes receptores de NK, b) propiedades farmacocinéticas (propiedades de absorción, distribución y eliminación) que hagan posible que el fármaco actúe en los receptores de NK seleccionados como diana en la periferia asi como en el SNC. Por ejemplo, el antagonista de receptores de NK necesita tener estabilidad 55 metabólica suficientemente elevada, c) afinidades suficientemente bajas para diferentes canales jónicos, tales como el canal de potasio codificado por hERG con el fin de obtener un perfil de seguridad tolerable y d) propiedades de inhibición de enzimas hepáticas (tales como CYP3A4) a un nivel bajo para prevenir interacciones fármaco-fármaco. Además, con el fin de potenciar la eficacia del antagonista de receptores de NK, es beneficioso tener un antagonista de NK con un modo de acción competitivo de larga duración en el receptor.

Los documentos EP 0625509, EP 0630887, WO 95105377, WO 95112577, WO 95115961, WO 96124582, WO 00102859, WO 00120003, WO 00120389, WO 00125766, WO 00134243, WO 02151807 y WO 031037889 dan a conocer derivados de piperidinilbutilamida, que son antagonistas de taquicininas.

El documento "4-Amino-2- (ar y l) -butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor", Roderick MacKenzie, A, et al, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters (2003) , 13, 2211-2215, da a conocer el compuesto N-[2- (3, 4-diclorofenil) -4- (3-morfolin-4-ilazetidin1-il) butil]-N-metilbenzamida que se encontró que posee propiedades antagonistas del receptor de NK, funcional.

Los documentos WO 96105193, WO 97127185 y EP 0962457 dan a conocer derivados de azetidinilalquil-Iactama con 10 actividad antagonista de taquicininas.

El documento EP 0790248 da a conocer azetidinilalquilazapiperidonas y azetidinilalquiloxapiperidonas, que se indica que son antagonistas de taquicininas.

Los documentos WO 99101451 y WO 97125322 dan a conocer derivados de azetidinilalquilpiperidina que se reivindica que son antagonistas de taquicininas.

El documento EP 0791592 da a conocer azetidinilalquilglutarimidas con propiedades antagonistas de taquicininas.

El documento W020041110344 A2 da a conocer antagonistas de NK1, 2 dobles y el uso de los mismos.

Un objeto de la presente invención era proporcionar antagonistas de neurocininas novedosos útiles en terapia. Un objeto adicional era proporcionar compuestos novedosos que tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas bien equilibradas.

Suma rio de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (1)

(I)

en la que Het es alquilo C, -C4; ciclopropilo; metoxialquilo C, -C4; etoxialquilo C, -C4; hidroxialquilo C, -C4; tetrahidrofuran-2-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-2-ilo; tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo;

en el que y es alquilo C, -C3; -CH, -O-CH, -o -CH, -CH, -O-;

así como sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables del mismo, y enantiómeros del compuesto de fórmula I y sales de los mismos.

En una realización de la presente invención, R es alquilo C, -C4; metoxialquilo C, -C4; etoxialquilo C, -C4; hidroxialquilo C, -C4; tetrahidroturan-2-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-2-ilo; tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo. En una realización adicional de la presente invención, R es alquilo el-e3. Aún en otra realización, R es alquilo e, -e3. En otra realización, R es ciclopropilo. En otra realización de la presente invención, R es metoxialquilo C, -C2. En otra realización de la presente invención, Res etoxialquilo C, -C2.

En una realización de la presente invención, Y es alquilo C, -C3. En otra realización, Y es -CH,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (1)

(1)

en la que 5 Het es R

OJ. N"I

N.#

en el que R es alquilo C, -C, ; ciclopropilo; metoxialquilo C, -C, ; etoxialquilo C, -C, ; hidroxialquilo C, -C, ; tetrahidrofuran2-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-2-ilo; tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; 10 o Het es y

O=<

N

en el que yes alquilo C, -C3; -CH, -O-CH, -o -CH, -CH, -O-; así como sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables del mismo y enantiómeros del compuesto de fórmula I y sales de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het es R es alquilo C, -C, ; metoxialquilo C, -C, ; etoxialquilo C, -C, ; hidroxialquilo C, -C, ; tetrahidrofuran-2-ilo; tetrahid rofuran-3-ilo; tetrahid ropiran-2-ilo; tetrahid ropiran-3-ilo o tetrahid ropiran-4-ilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het es en el que y es alquilo C, -C3; -CH, -O-CH, -o -CH, -CH, -O-.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R es alquilo C, -C3.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R es alquilo C, -C, .

Compuesto según la reivindicación 2, en el que R es metoxialquilo C1-C2.

7. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R es etoxialquilo C, -C, .

8. Compuesto según la reivindicación 3, en el que Y es alquilo C, -C3.

9. Compuesto según la reivindicación 3, en el que Y es -CH, -O-CH, -.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, siendo el compuesto el enantiómero S. 10 11. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de 3-bromo-N- ( (2 S) -2- ( 4-fiuorotenil) -4-{3-[ (8aR) -6-oxohexahidropirrolo[ 1 , 2-a ]pirazin-2 ( 1 l-I) -il]azetidin-1-il}butil) N-metil-5- (trifiuorometil) benzamida; 3-b romo-N-«2 S) -2 - (4-fi uoroten i1) -4-{3-[ (8a S) -6-oxo hexah id ropi rrol o[ 1 .

2. a] pi razi n-2 (1 1-1) -iI]azetidin-1-i I}buti 1)

N-metil-5- (trifiuorometil) benzamida;

3-b rom 0-N-{ (2 S) -2 - (4-fi uo roten i1) -4-[3- ( 6-oxooctah id ro-2H-p irid o [1 , 2 -a ]pi razi n-2 -i 1) azetidi n-1-i 1] bu ti I) -N-meti 15- (trifiuorometil) benzamida; 3-bro mo-N-«2 S) -2 - ( 4-fi u oroten i1) -4-{3-[ ( 9aR) -6-ox ooctah id ro-2H-pi rido [1 , 2-a] p irazi n-2 -i I]azetid in-1-iI}buti 1) -N

metil-5- (trifiuorometil) benzamida; 3-b romo-N-«2 S) -2 - (4-fiuoroten i1) -4-{3-[ (9a S) -6-ox ooctahid ro-2H-pi rido [1 , 2-a] pi razi n-2-i I]az etid in-1-iI}buti 1) -N20 metil-5- (trifiuorometil) benzamida;

3. bromo-N-{ (2 S) -2- ( 4-fiuorotenil) -4-[3- ( 4-acetilpiperazin-1 -il) azetidin-1-il]butil}-N-metil-5 (trifiuorometil) benzamida; 3-bromo-N-{ (2 S) -2- ( 4-fiuorotenil) -4-[3- ( 4-propionilpiperazin-1 -il) azetidin-1-il] butil}-N-metil-5

(trifiuorometil) benzamida;

3-bromo-N-{ (2S) -2- ( 4-fiuorotenil) -4-[3- ( 4-oxohexahidropi razino[2, 1-c][1 , 4]oxazin-8 ( 1 l-I) -il) azetidin-1-il]butil) N-metil-5- (trifiuorometil) benzamida; 3-b rom o-N- ( (2 S) -2 - (4-fi uo rofen i1) -4-{3-[4- (tetrah id rofu ran-2-i Icarbon i1) p iperazi n-1-i I]az etid in-1-iI} buti 1) -N-metil

5. (trifiuorometil) benzamida; 3-bro mo-N-«2 S) -2 - ( 4-fi u oroten i1) -4-{3-[4- ( metox iaceti 1) pi perazi n-1-i 1] azetidi n-1-i I}buti 1) -N-meti 1-530 (trifiuorometil) benzamida;

3. b r omo-N-{ ( 2 S) -2- (4-fi uoroten i1) -4-[3- (4-g1ico1ºi1pi pe raz in-1-i 1) az etid in-1-i 1] bu ti I}-N-meti 1-5 (trifiuorometil) benzamida; 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fiuorofenil) -4-{3-[ (9aS) -4-oxohexahidropirazino[2, 1-c] [1 .4]oxazin-8 (1 l-I) -il]azetidin-1

il]butil) -N-metil-5- (trifiuorometil) benzamida;

3. bromo-N- ( (2S) -2- ( 4-fiuorotenil) -4-{3-[ (9aR) -4-oxohexahidropirazino[2, 1-c][ 1 .4]oxazin-8 ( 1 l-I) -il]azetidin-1 il}butil) -N-metil-5- (trifiuorometil) benzamida;

3. bromo-N-[ (2 S) -4-{3-[4- ( cicl op ropi 1ca rbon i1) pi pe raz in-1-i I]az etid in-1 -il}-2 - ( 4-fi u orote ni 1) butil]-N-metil-5 (trifiuorometil) benzamida;

3. bromo-N-[ (2 S) -4-[3- ( 4-butirilpiperazin-1 -il) azetidin-1-il]-2- ( 4-fiuorotenil) butil]-N-metil-5 (trifiuorometil) benzamida y

3. bromo-N-{ (2S) -2- ( 4-fiuorotenil) -4-[3- ( 4-isobutirilpiperazin-1 -il) azetidin-1 -il]butil}-N-meti1-5 (trifiuorometil) benzamida.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en terapia.

13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un

medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional.

14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de SIL

Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de Unmedicamento para el tratamiento de dispepsia funcional.

16. Formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 como principio activo y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.

17. Procedimiento para la preparaCión de un compuesto de fórmula (1) que comprende las etapas de

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (111) con un compuesto de fórmula (IV) :

en la que Het es tal como se definió en la reivindicación 1; Y las condiciones son tales que la alquilación reductora de los compuestos de las fórmulas (111) forma un enlace N-C entre el atomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de fórmulas (111) y el átomo de carbono del grupo aldehido de los compuestos de fórmulas (IV) ; o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (111) con un compuesto de fórmula (V) :

N:yCF3

I

I

CH, o :.

Sr

(V)

en las que Het es tal como se definió en la reivindicación 1; Y L es un grupo tal que la alquilación de los compuestos de las fórmulas (111) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de fórmulas (111) y el átomo de carbono de los compuestos de fórmulas (V) que es adyacente al20 grupo L; o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) : Het'ON

fH

Q"" CH, 1// F (VI)

en las que Het es tal como se definió en la reivindicación 1; Y L' es un grupo saliente;

en el que cualquier otro grupo funcional está protegido, si es necesario, y:

i) eliminar cualquier grupo protector;

5 ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.

18. Compuesto seleccionado de

(8aR) -2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo[1 , 2-a]pirazin-6 (2H) -ona;

(8aRj-2-[1 - (difenilmetil) azetidin-3-il]hexahidropirrolo[1 , 2-a]pirazin-6 (2H) -ona;

(8aS) -2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo[1 , 2-a]pirazin-6 (2H) -ona;

10 (8aS) -2-[1- (difenilmetil) azetidin-3-il]hexahidropirrolo[1 , 2-a ]pirazin-6 (2H) -ona;

2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido[1 , 2-a]pirazin-6-ona;

2-[1 - (difenilmetil) azetidin-3-il]octahidro-6H-pirido[1 , 2-a]pirazin-6-ona;

(+ ) -2 -azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido[ 1 , 2 -a]pirazin-6-ona;

(+ ) -2-[1- ( difenilmetil) azetidin-3-il]octahidro-6H-pirido[1 , 2-a]pi razin-6-ona

15 (-) -2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido[1 , 2-a ]pirazin-6-ona;

( -) -2 -[ 1- (d ifen iImetil ) azeti di n-3-i I]octah id ro-6H-pi rido [1 .

2. a] p irazi n-6-on a;

1-azetidin-3-il-4-propionilpiperazina;

1-[ 1- ( difenilmetil) azetidin-3-il]piperazina;

1-[ 1 - (difenilmetil) azetidin-3-il]-4-propionil piperazina;

20 clorhidrato de 8-azetidin-3-ilhexahidropirazino[2, 1-c][1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona;

4-oxohexahidropirazino[2, 1-c][1 , 4]oxazina-4 (3H) -carboxilato de terc-butilo;

clorhidrato de hexahidropirazino[2, 1-c][1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona;

8-[ 1- ( difenilmetil) azetidin-3-il]hexahidropirazi no[2, 1-c ][1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona;

1 -azetid in-3i1-4- (tetrah id rofu ra n-2 -i lea rbon il) pi pe raz ina;

25 1-[ 1- ( d ife n iImeti I) azeti di n-3-i 1]-4- (tetrah id rofu ran-2iIcarboniI) pi perazin a;

1-azetidin-3-il-4- (metoxiacetil) piperazina;

1-[1- (d ife n iImeti I) azeti d in-3-i 1]-4- (metoxiaceti I) pi pe razi na;

2. ( 4-azetidin-3-ilpiperazin-1 -il) -2 -oxoetanol 2- (4-[1- ( difenilmetil) azetidin-3-il]piperazin-1-il}-2-oxoetanol; (9aS) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino[2, 1-c][1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona; clorhidrato de (3S) -3- (hidroximetil) piperazina-1 -carboxilato de bencilo;

(3S) -4- (bromoacetil) -3- (hidroximetil) piperazina-1 -carboxilato de bencilo; (9aS) -4-oxohexahidropirazino[2, 1-c][1 , 4]oxazina-8 (1 H) -carboxilato de bencilo; (9aS) -hexahidropirazino[2, 1-c][1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona; (9aS) -8-[1 - ( difenilmetil) azetidin-3-il]hexahidropirazino[2, 1 -c][1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona; (9aS) -8-azetidin-3-ilhexahidropi razino[2, 1-c] [1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona;

(9aR) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino[2, 1-c][ 1 , 4]oxazi n-4 (3H) -ona; (2R) -2- (hidroximetil) piperazina-1 , 4-dicarboxilato de 4-bencilo y de 1-terc-butilo; clorhidrato de (3R) -3- (hidroximetil) piperazina-1 -carboxilato bencilo; (3R) -4- (bromoacetil) -3- (hidroximetil) piperazina-1-carboxilato de bencilo; (9aR) -4-oxohexahidropirazino[2, 1-c][1 , 4]oxazina-8 (1 H) -carboxilato de bencilo;

(9aR) -hexahidropi razino[2, 1-c][1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona; (9aR) -8- (1- (difenilmetil) azetidin-3-il]hexahidropirazino[2, 1-c][1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona; (9aR) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino[2, 1-c][1 , 4]oxazin-4 (3H) -ona; 1-azetidin-3-il-4- (ciclopropilcarbonil) piperazina; 1- ( ciclopropilcarbonil) -4-