Derivados del ácido 3-fenilpropiónico y su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula**

en donde

R1 representa H,

F, CH3 o CF3;

X representa S, S(O) o SO2;

R2 representa alquilo de C1-C6 lineal o alquilo de C3-C4 ramificado, cada uno opcionalmente sustituido por unoo más F,

o R2 es alquilarilo de C1-C3 o alquilheteroarilo de C1-C3, en donde arilo o heteroarilo cada uno estáopcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno, OH, OSO2Rb, alcoxi de C1-C2, alquilo deC1-C4, dichos sustituyentes alcoxi de C1-C2 o alquilo de C1-C4 están cada uno opcionalmente sustituido poruno o más F;

R3 está situado en la posición orto, meta o para y representa F, alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C2, dichossustituyentes alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C2 están cada uno opcionalmente sustituido por uno o más F;

o R3 es CH2Ph o NHC(O)OC(CH3)3;

p es un número entero de 0-4;

L está situado en la posición meta o para y representa (CH2)nC(O)O(CH2)i, (CH2)nC(O)S(CH2)i,(CH2)nOC(O)(CH2)i o (CH2)nSC(O)(CH2)i, cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbonodisponible con uno o más de los siguientes sustituyentes independientemente seleccionados de: F, alquenilode C2-C3, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C2, dichos alquilo de C1-C3 o alcoxi de C1-C2 están cada unoopcionalmente sustituido con uno o más F,

n es un número entero de 0-3;

i es número entero de 0-3.

Derivados del ácido 3-fenilpropiónico y su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados del ácido propiónico 2- (azufre, sulfona o sulfóxido sustituidos) -3- (fenil sustituidos) y derivados del ácido propiónico 2- (oxígeno sustituidos) -3- (fenil sustituidos) , a procesos para preparar tales compuestos, a su uso en el tratamientos de afecciones inflamatorias, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) incluye afecciones donde los pacientes padecen inflamación en el aparato digestivo. Se considera que varias de esas son de naturaleza crónica, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y la necesidad médica es grande. Los pacientes padecen fiebres, dolor, diarrea o estreñimiento y además heces hemorrágicas. El tratamiento está restringido al alivio de síntomas, supresión inflamatoria y en casos graves cirugía y todos los tratamientos actuales que están unidos a efectos secundarios relativamente graves. Los tratamientos antiinflamatorios con agonistas del receptor de glucocorticoides (GCR) (por ejemplo, budesónida, prednisolona, fluticasona) pueden producir diabetes, síndrome de Cushing, defectos en la piel. Además el tratamiento con antagonistas de GCR suprime la inmunoactivación potencialmente salvadora de la vida tras la infección por virus, bacterias u otros microbios patógenos, que además reduce la calidad vida del paciente y aumenta los riesgos de enfermedades secundarias. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y los antibióticos (por ejemplo, 5-ASA, sulfasalacina y metronidazol) también se usan habitualmente, sin embargo, con efecto limitado. Un razonamiento similar al anterior también es relevante para otras enfermedades inflamatorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Por tanto, hay una gran necesidad para tratamientos antiinflamatorios más eficaces con menos o preferiblemente sin efectos secundarios.

Los receptores nucleares de hormonas (NHR) comprenden una serie de complejos proteicos solubles que tras la modulación por ligando y formación de complejos con cofactores se translocan al núcleo celular con posterior unión a regiones específicas de ADN. Tal unión induce o reduce las cascadas de expresión de proteínas y, para varios NHR, se ha implicado la inmunoactivación o desactivación. Por ejemplo, se ha sugerido que los receptores de estrógeno (Steffan et al, 2006) , el receptor hepático X (LXR) (Tontonoz et al, US2004/0259948; Zelcer & Tontonoz, 2006) y el receptor activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR) -α, γ y/o δ, (Desreumaux et al, 2001; Tanaka et al, 2001; Lewis et al, 2001; Patel et al; 2003) ejercen todos tales efectos inmunomoduladores a través de pequeños moduladores moleculares. Los NHR en general son multipotentes en el sentido de que regulan varios hechos fisiológicos profundos, sea simultánea o secuencialmente, dependiendo del tipo de célula o tejido en los que se realiza la modulación. Esto también podría ser la razón para efectos indeseados de estos moduladores de NHR, que están en paralelo con los efectos secundarios relacionados con mecanismos observados con moduladores de GCR.

Se ha sugerido que la regulación de las respuestas inflamatorias por los PPAR implica la transrepresión de la activación de genes inflamatorios interfiriendo con varias rutas de señalización de los factores de transcripción NFκB, STAT-1, NFAT y AP-1. Como resultado de esta interacción, un número de rutas posteriores están afectadas. Estas incluyen la disminución de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-1β, IL-6, TNF) o quimioquinas (por ejemplo, MCP-1, IL-8) , expresión disminuida de moléculas de adhesión (por ejemplo, V-CAM) lo que produce un reclutamiento de leucocitos disminuido. Otros efectos antiinflamatorios incluyen la expresión disminuida de marcadores de agresión oxidativa (por ejemplo, iNOS, COX-2) , la expresión reprimida de componentes de la matriz extracelular (por ejemplo, las MMP, TGF-β) , así como apoptosis inducida en una variedad de tipos celulares (Belvisi M et al., 2006; Duboquoy L et al., 2006; Cunard R 2005) . Además de su acción antiinflamatoria, también se ha sugerido que los PPAR tienen propiedades antiproliferativas, posiblemente como resultado de la inducción de parada del ciclo celular y/o apoptosis (Galli A et al., 2006) .

Los compuestos administrados por vía oral inicialmente exponen al aparato digestivo y un compuesto inhalado a los órganos respiratorios cuando se administran a pacientes. Dado el razonamiento anterior sería ventajoso, para un paciente con inflamación gastrointestinal (GI) , que un compuesto tenga propiedades de modo que se exponga el aparato digestivo pero se diseñe para que se elimine o metabolice antes de que alcance células, tejidos o compartimentos del cuerpo donde puede inducir efectos indeseados. Un método para lograr esto ha sido introducido por Bodor y colaboradores (Bodor et al, 1995; Bodor & Buchwald, 2006; Bodo & Bodor, WO 9200988) , quien lo denominó “fármacos suaves”, lo que significa un fármaco que ejerce sus efectos farmacológicos o médicos durante un periodo de tiempo controlado en un compartimento controlado, y después de ello es “suave” en el sentido de que está predestinado a la eliminación por el metabolismo de una manera predicha.

La definición del término “fármaco suave” varía. En esta solicitud de patente, la definición del término “fármaco suave” es un compuesto químico que ejerce su actividad en el órgano diana, y la posterior inactivación o alteración por metabolismo es tal que la modulación del receptor en otros compartimentos (por ejemplo, compartimentos

sistémicos) se excluye y los efectos indeseados y/o efectos secundarios que son desventajosos, o de no uso, para el paciente, se reduce.

El documento US 2003/0236227 discute el uso de fármacos suaves para el tratamiento de diabetes, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y ateroesclerosis. Sin embargo, estos fármacos suaves tienen actividad en el compartimento sistémico, y por tanto no están dentro de la definición del término “fármacos suaves” en esta solicitud de patente. Además, el documento US 2003/0236227 mantiene silencio sobre compuestos que tienen propiedades antiinflamatorias.

El documento WO 2005/105764 divulga derivados de ácido butanoico 4-sustituidos como activadores de las isoformas PPARα y PPARγ, y el uso de estos compuestos en el tratamiento de dislipidemia, ateroesclerosis y diabetes.

El documento EP 1607103 divulga un agente para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal, que comprende una combinación de a) al menos un compuesto que tiene acción antiinflamatoria, y b) al menos un compuesto que tiene acción antagonista de PPARγ como principios activos.

El documento EP 1375472 divulga derivados de benceno que contienen un grupo ácido carboxílico que son agonistas duales de PPAR α y γ, y que son útiles en el tratamiento de diabetes o una enfermedad digestiva.

El documento US 6.884.821 divulga derivados de ácidos carboxílicos como agonistas duales de PPAR α y γ, y que se pueden usar en el tratamiento de la diabetes.

Como se ha discutido anteriormente, persiste una necesidad para compuestos que tengan propiedades antiinflamatorias. En particular, hay una necesidad para compuestos con efecto antiinflamatorio y que tengan la propiedad de ser localmente activos en el órgano diana con poco o ningún efecto en otros compartimentos (por ejemplo, compartimentos sistémicos) .

Según esto, en el presente documento se proporcionan compuestos con propiedades antiinflamatorias que se cree que actúan según la definición del término “fármaco suave” en la presente solicitud de patente.

El término “modulador de PPAR” como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de un compuesto de modular la actividad biológica de PPARα y/o PPARγ y/o PPARδ, a través del aumento o la disminución de la función y/o expresión de PPARα y/o PPARγ y/o PPARδ, donde la función de PPARα y/o PPARγ y/o PPARδ puede incluir actividad reguladora de la transcripción y/o unión a proteínas. La modulación se puede producir in vitro o in vivo. La modulación, como se describe en el presente documento, incluye antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de una función o característica asociada con PPARα y/o PPARγ y/o PPARδ sea directa o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

fórmula I

en donde R1 representa H, F, CH3 o CF3;

X representa S, S (O) o SO2;

R2 representa alquilo de C1-C6 lineal o alquilo de C3-C4 ramificado, cada uno opcionalmente sustituido por uno 15 o más F,

o R2 es alquilarilo de C1-C3 o alquilheteroarilo de C1-C3, en donde arilo o heteroarilo cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno, OH, OSO2Rb, alcoxi de C1-C2, alquilo de C1-C4, dichos sustituyentes alcoxi de C1-C2 o alquilo de C1-C4 están cada uno opcionalmente sustituido por

uno o más F;

R3 está situado en la posición orto, meta o para y representa F, alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C2, dichos sustituyentes alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C2 están cada uno opcionalmente sustituido por uno o más F;

o R3 es CH2Ph o NHC (O) OC (CH3) 3;

p es un número entero de 0-4;

L está situado en la posición meta o para y representa (CH2) nC (O) O (CH2) i, (CH2) nC (O) S (CH2) i,

(CH2) nOC (O) (CH2) i o (CH2) nSC (O) (CH2) i, cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más de los siguientes sustituyentes independientemente seleccionados de: F, alquenilo de C2-C3, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C2, dichos alquilo de C1-C3 o alcoxi de C1-C2 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más F,

n es un número entero de 0-3;

i es número entero de 0-3;

A representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionado de: halógeno, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, C (O) NRaRa, NRaC (O) Rb, C (O) ORa, OC (O) Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC (O) ORb, OC (O) NRaRa, NRaC (O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; heterociclilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo monocíclico o cicloalquilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes seleccionados 45 independientemente de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, en donde dicho arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógenos, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 que está opcionalmente sustituido por uno o más F;

o A es cicloalquilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, C (O) NRaRa, NRaC (O) Rb, C (O) ORa, OC (O) Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC (O) ORb, OC (O) NRaRa, NRaC (O) NRaRa, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; heterociclilo 55 monocíclico, cicloalquilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo monocíclico o cicloalquilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes seleccionados independientemente de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, en donde dicho arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógenos, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, OS (O) Rb, S (O) Rb, SO2Rb, NO2, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ;

y en las definiciones anteriores alquilarilo de C1-C3 se une a X a través de la cadena alquilo;

alquilheteroarilo de C1-C3 se une a X a través de la cadena alquilo;

Ra representa independientemente H o una cadena de alquilo de C1-C4 lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida por uno o más F; y

Rb representa independientemente una cadena de alquilo de C1-C4 lineal o ramificada, saturada o insaturada 15 opcionalmente sustituida por uno o más F;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el término “arilo” indica un anillo monocíclico aromático compuesto de 6 átomos de carbono o un sistema de anillos bicíclico completamente aromático compuesto de 10 átomos de carbono, el término “heteroarilo” indica un anillo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico aromático de 9 o 10 miembros en el que uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o sistema de anillos bicíclico es un elemento diferente de carbono independientemente seleccionado de uno o más de, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, el término “cicloalquilo” indica un anillo monocarbocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un sistema de anillos bicíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 8, 9 o 10 átomos de carbono, el término “heterociclilo” indica un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros no aromático, saturado o insaturado o un sistema de anillos bicíclico de 9 o 10 miembros no aromático o parcialmente aromático saturado o insaturado en el que uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o el sistema de anillos bicíclico es un elemento diferente de carbono independientemente seleccionado de uno o más de, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 representa alquilarilo de C1-C3 o alquilheteroarilo de C1-C3, en donde arilo o heteroarilo cada uno está

opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno, OH, OSO2Rb, alcoxi de C1-C2, alquilo de C1-C4, dichos sustituyentes alcoxi de C1-C2 o alquilo de C1-C4 están cada uno opcionalmente sustituido por uno o más F;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R2 representa alquilarilo de C1-C3 o alquilheteroarilo de C1-C3, en donde arilo o heteroarilo cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno, OH, OSO2Rb, alcoxi de C1-C2, alquilo de 45 C1-C4, dichos sustituyentes alcoxi de C1-C2 o alquilo de C1-C4 están cada uno opcionalmente sustituido por uno o más F;

A representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionado de: halógenos, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, C (O) NRaRa, NRaC (O) Rb, C (O) ORa, OC (O) Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC (O) ORb, OC (O) NRaRa, NRaC (O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; heterociclilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo monocíclico o cicloalquilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes seleccionados independientemente de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, alquilo de C1

C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, en donde dicho arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógenos, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 que está opcionalmente sustituido por uno o más F;

o A es heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, C (O) NRaRa, NRaC (O) Rb, C (O) ORa, OC (O) Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC (O) ORb, OC (O) NRaRa, NRaC (O) NRaRa, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; heterociclilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo monocíclico o cicloalquilo monocíclico están cada uno 65 opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes seleccionados independientemente de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido

por uno o más F) ; arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, en donde dicho arilo monocíclico o heteroarilo

monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógenos, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, OS (O) Rb, S (O) Rb, SO2Rb, NO2, C (O) Rb ,

alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ;

5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde

R1 representa H;

X representa S o SO2;

R2 representa alquilarilo de C2, en donde el arilo está opcionalmente sustituido por uno o más F;

15

L está situado en posición meta o para y representa (CH2) nC (O) O (CH2) i, (CH2) nOC (O) (CH2) i o

(CH2) nSC (O) (CH2) i, cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible con un

alquilo de C1;

n es un número entero de 0-2;

i es un número entero de 0-3;

p es 0;

25

A representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ORb , OSO2Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; arilo monocíclico;

o A es heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo de C1, alquilo de C1 que opcionalmente está sustituido

por uno o más F;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde

35

R1 representa H;

X representa S;

R2 representa alquilarilo de C2, en donde el arilo está opcionalmente sustituido por un F;

L está situado en posición meta o para y representa (CH2) nC (O) O (CH2) i, o (CH2) nOC (O) (CH2) i;

n es un número entero de 0-1;

45

i es un número entero de 0-1;

p es 0;

A representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ORb , OSO2Rb, alquilo de C1 (que está opcionalmente sustituido con uno o más F) ; arilo monocíclico;

o A es heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo de C1, dicho alquilo de C1 opcionalmente está

sustituido por uno o más F;

55

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de uno o más de los siguientes:

Éster 4-{2-carboxi-2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-etil}-bencílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-benzoico;

Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-{4-[2- (4-metanosulfoniloxi-fenil) -acetoximetil]-fenil) -propionico;

Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-[4- (4-trifluorometil-benciloxicarbonilmetil) -fenil]-propionico;

65

Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-[4- (4-metanosulfoniloxi-benciloxicarbonilmetil) -fenil]-propionico;

Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3- (4-{2-[2- (4-metanosulfoniloxi-fenil) -acetoxi]-etil}-fenil) -propionico;

5 Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3- (4-{3-[2- (4-metanosulfoniloxi-fenil) -acetoxi]-propil}-fenil) -propionico;

Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-[4- (2-fenil-propioniloximetil) -fenil]-propionico;

Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsuIfanil]-3-{4-[2- (4-metoxilfenilacetoximetil]fenil}-propionico;

10 Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-{4-[2- (4-isobutil-fenil) -propioniloximetil]-fenil}-propionico;

Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-[4- (2-piridin-2-il-acetoximetil) -fenil]-propionico;

15 Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-{4-[2- (4-metil-piperacin-1-il) -acetoximetil]-fenil}-propionico;

Éster 2-fenil-5 benzoico; trifluorometil-oxazol-4-ilmetílico del ácido 4-{2-carboxi-2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsuIfanil]-etil}

20 Éster 4-{2-carboxi-2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-etil}-bencílico carboxílico; del ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-

Éster 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etílico del ácido 4-{2-carboxi-2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfani]-etil}-benzoico;

25 Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetoximetil]-fenil}-propionico;

Éster 4-metanosulfoniloxi-bencílico del ácido 4-{2-carboxi-2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-etil}-benzoico;

Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etanosulfonil]-3-[4- (4-trifluorometil-benciloxicarbonilmetil) -fenil]-propionico;

30 Ácido 2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-{4-[2- (4-metanosulfoniloxi-fenil) -etilsulfanilcarbonil]-fenil}-propionico;

Ácido (-) -2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetoximetil]-fenil}-propionico;

35 Éster 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etílico benzoico; del ácido 4-{ (-) -2-carboxi-2-[2- (4-fluoro-fenil) -etilsulfanil]-etil}

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40 7. Un compuesto de fórmula general (XI)

fórmula XI

en donde 45 R1 representa H, F, CH3 o CF3;

X representa O;

R2 representa alquilo de C1-C6 lineal o alquilo de C3-C4 ramificado, cada uno opcionalmente sustituido por uno

o más F,

o R2 es alquilarilo de C1-C3 o alquilheteroarilo de C1-C3, en donde arilo o heteroarilo cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno, OH, OSO2Rb, alcoxi de C1-C2, alquilo de

C1-C4, dichos sustituyentes alcoxi de C1-C2 o alquilo de C1-C4 están cada uno opcionalmente sustituido por uno o más F;

R3 está situado en la posición orto, meta o para y representa F, alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C2, dichos sustituyentes alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C2 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más F;

o R3 es CH2Ph o NHC (O) OC (CH3) 3;

p es un número entero de 0-4;

L está situado en la posición meta o para y representa (CH2) nC (O) O (CH2) i, (CH2) nC (O) S (CH2) i, (CH2) nOC (O) (CH2) i o (CH2) nSC (O) (CH2) i, cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más de los siguientes sustituyentes independientemente seleccionados de: F, alquenilo de C2-C3, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C2, dichos alquilo de C1-C3 o alcoxi de C1-C2 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más F,

n es un número entero de 0-3;

i es número entero de 0-3;

A representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionado de: halógeno, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, C (O) NRaRa, NRaC (O) Rb, C (O) ORa, OC (O) Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC (O) ORb, OC (O) NRaRa, NRaC (O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; heterociclilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo monocíclico o cicloalquilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes seleccionados independientemente de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, en donde dicho arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógenos, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ;

o A es cicloalquilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, C (O) NRaRa, NRaC (O) Rb, C (O) ORa, OC (O) Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC (O) ORb, OC (O) NRaRa, NRaC (O) NRaRa, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; heterociclilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo monocíclico o cicloalquilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes seleccionados independientemente de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, en donde dicho arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógenos, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ;

y en las definiciones anteriores alquilarilo de C1-C3 se une a X a través de la cadena alquilo;

alquilheteroarilo de C1-C3 se une a X a través de la cadena alquilo;

Ra representa independientemente H o una cadena de alquilo de C1-C4 lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida por uno o más F; y

Rb representa independientemente una cadena de alquilo de C1-C4 lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida por uno o más F;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el término “arilo” indica un anillo monocíclico aromático compuesto de 6 átomos de carbono o un sistema de anillos bicíclico completamente aromático compuesto de 10 átomos de carbono, el término “heteroarilo” indica un anillo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico aromático de 9 o 10 miembros en el que uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o sistema de anillos bicíclico es un elemento diferente de carbono independientemente seleccionado de uno o más de, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, el término “cicloalquilo” indica un anillo monocarbocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un sistema de anillos bicíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 8, 9 o 10 átomos de carbono, el término “heterociclilo” indica un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros no aromático, saturado o insaturado o un sistema de anillos bicíclico de 9 o 10 miembros no aromático o parcialmente aromático saturado o insaturado en el que uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o el sistema de anillos bicíclico es un elemento diferente de carbono independientemente seleccionado de uno o más de, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde R2 representa alquilo de C1-C6 lineal o alquilo de C3-C4 ramificado, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más F, 5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde R2 representa alquilo de C1-C6 lineal o alquilo de C3-C4 ramificado, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más F,

A representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionado de: halógeno, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb,

C (O) Rb, C (O) NRaRa, NRaC (O) Rb, C (O) ORa, OC (O) Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC (O) ORb, OC (O) NRaRa, NRaC (O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; heterociclilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, en donde dicho heterociclilo monocíclico o cicloalquilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes seleccionados independientemente de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ; arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, en donde dicho arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógenos, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S (O) Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C (O) Rb, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde R1 representa H; R2 representa alquilo de C2; L está situado en posición meta o para y representa (CH2) nC (O) O (CH2) i, o (CH2) nOC (O) (CH2) i;

n es un número entero de 0-1; i es un número entero de 0-1; p es 0; A representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionado de: arilo monocíclico, alquilo de C1-C4 (que está opcionalmente sustituido por uno o más F) , NRaC (O) ORb, OSO2Rb; 45 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde R1 representa H; R2 representa alquilo de C2; L está situado en posición meta o para y representa (CH2) nOC (O) (CH2) i;

n es un número entero 1; i es un número entero 0; p es 0; A representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionado de: arilo monocíclico, NRaC (O) ORb;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 65

12. Un compuesto según la reivindicación 7 seleccionado de uno o más de los siguientes:

Ácido (S) -2-etoxi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetoxi]-fenil]-propionico; Ácido (S) -3-{4-[2- (4-tert-butoxicarbonilamino-fenil) -acetoxi]-fenil}-2-etoxi-propionico;

Ácido 3-{3-bencil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetoxi]-fenil}-2-etoxi-propionico; Ácido 3-{3-bencil-4-[2- (4-tert-butoxicarbonilamino-fenil) -acetoxi]-fenil}-2-etoxi-propionico;

Ácido 2-etoxi-3-{3-metil-4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -acetoxi]-fenil}-propionico; Ácido 3-{4-[2- (4-tert-butoxicarbonilamino-fenil) -acetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propionico; Éster 4-metanosulfoniloxi-bencílico del ácido 4- (2-carboxi-2-etoxi-etil) -benzoico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para su uso como un medicamento. 20

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis, inflamación gástrica, enfermedad celiaca, apendicitis, colitis microscópica, proctitis distal o colitis indeterminada.

15. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable.