DERIVADOS DE LA BENZOTIAZEPINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPIDEMIA.

Compuesto de fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB02/04043.

Solicitante: ALBIREO AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: ARVID WALLGRENS BACKE 20,431 46 GOTEBORG.

Inventor/es: STARKE, INGEMAR, DAHLSTROM, MIKAEL, ULF, JOHAN, BLOMBERG, DAVID.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 6 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D281/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 281/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.

Clasificación PCT:

  • A61K31/554 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clotiapina, diltiazem.
  • A61K38/05 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
  • A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.
  • C07D281/10 C07D 281/00 […] › condensados con un ciclo de seis miembros.
  • C07K5/06 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Dipéptidos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/554 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clotiapina, diltiazem.
  • A61K38/05 A61K 38/00 […] › Dipéptidos.
  • A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.
  • C07D281/10 C07D 281/00 […] › condensados con un ciclo de seis miembros.
  • C07K5/06 C07K 5/00 […] › Dipéptidos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de la benzotiazepina para el tratamiento de la hiperlipidemia.

La presente invención se refiere a derivados de la benzotiazepina, o a sales, solvatos, solvatos de dichas sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Dichas benzotiazepinas presentan una actividad inhibidora del transporte de ácidos biliares del íleon (IBAT) y, correspondientemente, resultan valiosas en el tratamiento de estados patológicos asociados con afecciones hiperlipidémicas y resultan útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como un humano. La presente invención se refiere asimismo a procedimientos para la preparación de dichos derivados de la benzotiazepina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su utilización en la preparación de medicamentos para inhibir el IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un humano.

Es bien conocido que las afecciones hiperlipidémicas asociadas a concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad son importantes factores de riesgo para una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (por ejemplo, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View", Assman G., Carmena R., Cullen P. y otros; Circulation 1999, 100, 1930-1938 y "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association", Grundy S, Benjamin I., Burke G., y otros; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Se ha comprobado que la interferencia en la circulación de ácidos biliares en el lumen de los tractos intestinales reduce el nivel de colesterol. Las terapias establecidas anteriormente para reducir la concentración de colesterol incluyen, por ejemplo, el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, preferentemente estatinas, tales como simvastatina y fluvastatina, o el tratamiento con enlazantes del ácido biliar, tales como resinas. Son, por ejemplo, enlazantes del ácido biliar de uso frecuente la colestiramina y el colestipol. Una terapia propuesta recientemente ("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era", Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinión on Lipidology, 1999, 10, 269-74) incluye el tratamiento con sustancias con un efecto inhibidor del IBAT.

La reabsorción del ácido biliar en el tracto gastrointestinal es un procedimiento fisiológico normal que tiene lugar principalmente en el íleo mediante el mecanismo de IBAT. Los inhibidores del IBAT se pueden utilizar en el tratamiento de la hipercolesterolemia (véase, por ejemplo, "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hipocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287). Los compuestos adecuados que presentan dicha actividad inhibidora del IBAT también resultan así útiles en el tratamiento de afecciones hiperlipidémicas.

La solicitud de patente WO 96/05188 de la Wellcome Foundation describe determinadas 1,4-benzotiazepinas para el tratamiento de afecciones hiperlipidémicas. La solicitud de patente WO 99/35 135 de la Wellcome Foundation describe determinadas 1,5-benzotiazepinas para el tratamiento de las afecciones hiperlipidémicas. Las solicitudes de patente WO 01/66533 y WO 02/50051 de AstraZeneca describen determinadas 1,5-benzotiazepinas como inhibidores del IBAT.

También se han descrito compuestos que presentan dicha actividad inhibidora del IBAT; véase, por ejemplo, los compuestos descritos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/50051 y EP 0 864 582.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos según la presente invención en el tratamiento de afecciones y trastornos dislipidémicos, tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevado), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevado), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajo). Además, se espera que estos compuestos sean útiles para la prevención y tratamiento de diferentes estados clínicos, tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, arritmia, afecciones hipertrombóticas, disfunción vascular, disfunción endotelial, insuficiencia cardíaca, enfermedades cardiacas coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de los tejidos cardiovasculares, tales como arterias y venas del corazón, válvulas, vasculatura, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, estrías grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos y/o macrófagos, espesamiento intimal, dilución del medio, trauma infeccioso y quirúrgico y trombosis vascular, ictus cerebral y accidentes isquémicos transitorios.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que, sorprendentemente, determinados compuestos de benzotiazepina inhiben el IBAT. Se espera que dichas propiedades sean útiles en el tratamiento de estados patológicos asociados con afecciones hiperlipidémicas.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):


en la que

quaduno de entre R1 y R2 se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, y el otro se selecciona de entre alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; quadRy se selecciona de entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4 y alcanoiloxi C1-6; quadRz se selecciona de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquilo C1-6)amino, N,N-(alquilo C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquilo C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo C1-6)2carbamoilo, (alquilo C1-6)S(O)a, donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquilo C1-6)sulfamoilo y N,N-(alquilo C1-6)2sulfamoilo; quadv es 0-5; quaduno de entre R4 y R5 es un grupo de fórmula (IA):

quadR3 y R6, y el otro de entre R4 y R5, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N,N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N,N-(alquilo C1-4)carbamoilo, (alquilo C1-4)S(O)a, donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo y N,N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo; donde R3 y R6 y el otro de entre R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R16; quadX es -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- o -CH(Ra)-; donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y b es 0-2; quadel anillo A es arilo o heteroarilo; donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R17; quadR7 es hidrógeno, alquilo C1-4, carbociclilo o heterociclilo; en el que R7 está...

 

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I):


en la que

quaduno de entre R1 y R2 se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, y el otro se selecciona de entre alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; quadRy se selecciona de entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 alcoxi C1-4 y alcanoiloxi C1-6; quadRz se selecciona de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquilo C1-6)amino, N,N-(alquilo C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquilo C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo C1-6)2carbamoilo, (alquilo C1-6)S(O)a, en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquilo C1-6)sulfamoilo y N,N-([alquilo C1-6)2sulfamoilo; quadv es 0-5; quaduno de entre R4 y R5 es un grupo de fórmula (IA):

quadR3 y R6, y el otro de entre R4 y R5, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N,N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N,N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, (alquilo C1-4)S(O)a, en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo y N,N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo; en la que R3 y R6 y el otro de entre R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R16; quadX es -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- o -CH(Ra)-; en el que Ra es hidrógeno o alquilo C1-6 y b es 0-2; quadel anillo A es arilo o heteroarilo; en el que el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R17; quadR7 es hidrógeno, alquilo C1-4, carbociclilo o heterociclilo; en Is que R7 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R18; quadR8 es hidrógeno o alquilo C1-4; quadR9 es hidrógeno o alquilo C1-4; quadR10 es hidrógeno, alquilo C1-4, carbociclilo o heterociclilo; en la que R10 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R19; quadR11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) o -P(O)(ORc)(Rd), en el que Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-6; o R11 es un grupo de fórmula (IB):

en la que

quadY es -N(Rx)-, -N(Rx)C(O)-, -O-, y -S(O)a-; en el que a es 0-2 y Rx es hidrógeno o alquilo C1-4; quadR12 es hidrógeno o alquilo C1-4; quadR13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en la que R13 y R14 pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R20; quadR15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) o -P(O)(ORe)(Rf), en el que Re y Rf se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-6; o R15 es un grupo de fórmula (IC):

en la que

quadR24 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-4; quadR25 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-4, carbociclilo, heterociclilo o R27; en el que dicho alquilo C1-4, carbociclilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre R28; quadR26 se selecciona de entre carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) o -P(O)(ORg)(Rh), en el que R9 y Rh se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-6; quadp es 1-3; en la que los valores de R13 pueden ser idénticos o diferentes; quadq es 0-1; quadr es 0-3; en la que los valores de R14 pueden ser idénticos o diferentes; quadm es 0-2; en la que los valores de R10 pueden ser idénticos o diferentes; quadn es 1-3; en la que los valores de R7 pueden ser idénticos o diferentes; quadz es 0-3; en la que los valores de R25 pueden ser idénticos o diferentes; quadR16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N,N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N,N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, (alquilo C1-4)S(O)a, en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo y N,N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo; en la que R16, R17 y R18 pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos en el carbono por uno o más R21; quadR19, R20, R27 y R28 se seleccionan independientemente de entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, N-(alquilo C1-4)amino, N,N-(alquilo C1-4)2amino, alcanoilamino C1-4, N-(alquilo C1-4)carbamoilo, N,N-(alquilo C1-4)2carbamoilo, (alquilo C1-4)S(O)a, en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(alquilo C1-4)sulfamoilo, N,N-(alquilo C1-4)2sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, (alquilo C1-4)3sililo, fosfono, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) o -P(O)(ORa)(Rb), en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-6; en la que R19 y R20 pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos en el carbono por uno o más R22; quadR21 y R22 se seleccionan independientemente de entre halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto; sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfamoilo; en la que quad"heteroarilo" es un anillo mono o bicíclico totalmente insaturado que contiene 3-12 átomos de los que por lo menos un átomo se selecciona de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede ser carbono o nitrógeno enlazado; quad"arilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico totalmente insaturado que contiene 3-12 átomos; quadun "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los que por lo menos un átomo se selecciona de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que, a menos que se especifique lo contrario, puede ser carbono o nitrógeno enlazado, en el que un grupo -CH2-puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-, o un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los óxidos de S; y quadun "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por -C(O)-; quado una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que uno de entre R1 y R2 es etilo y el otro es butilo, o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que Ry es hidrógeno o hidroxi o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable.

4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que v es 0, o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 y R6 son hidrógeno, o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable.

6. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R4 es hidrógeno, halo o (alquilo C1-4)S(O)a, en el que a es 0, o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable.

7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 es un grupo de fórmula (IA) (tal como se representa en la reivindicación 1); en la que

quadX es -O-; quadel anillo A es fenilo o 4-hidroxifenilo; quadR7 es hidrógeno; quadR8 es hidrógeno; quadR9 es hidrógeno; quadR11 es carboxi; o R11 es un grupo de fórmula (IB) (como se ha representado anteriormente); en la que: quadR12 es hidrógeno; quadR13 es hidrógeno; quadR15 es carboxi o sulfo; quadp es 1 ó 2; quadq es 0; quadr es 0; quadm es 0; y quadn es 1; quado una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable.

8. Compuesto de fórmula (I) (como se ha representado anteriormente) en la que:

quadR1 y R2 son alquilo C1-4; quadv es 0; quadRy es hidrógeno o hidroxi; quadR3 y R6 son hidrógeno; quadR4 es hidrógeno, halo o (alquilo C1-4)S(O)a, en el que a es 0; quadR5 es un grupo de fórmula (IA) (como se ha representado anteriormente); en la que quadX es -O-; quadel anillo A es arilo; en la que el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R17; quadR7 es hidrógeno; quadR8 es hidrógeno; quadR9 es hidrógeno; quadR11 es carboxi; o R11 es un grupo de fórmula (IB) (como se ha representado anteriormente); en la que: quadR12 es hidrógeno; quadR13 es hidrógeno; quadR15 es carboxi o sulfo; quadp es 1 ó 2; quadq es 0; quadr es 0; quadm es 0; quadn es 1; y quadR17 es hidroxi;

en el que "arilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico totalmente insaturado que contiene 3-12 átomos; o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto de fórmula (I) seleccionado de entre:

1,1-dioxo-3(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-[N-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-[N-((R)-a-carboxibencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3(R)-3-butil-3-etil-5-(R)-5-fenil-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

1,1-dioxo-3(S)-3-butil-3-etil-5-(S)-5-fenil-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1,1-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1,1-dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-4-hidroxi-5-(S)-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1,1-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-4-hidroxi-5-(R)-5-fenil-7-bromo-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

3,5-trans-1,1-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]bencil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

sal de amonio de 3,5-trans-1,1-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

sal de dietilamina de 1,1-dioxo-3-(S)-3-etil-3-butil-5-(S)-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotíazepina; y

sal de dietilamina de 1,1-dioxo-3-(R)-3-etil-3-butil-5-(R)-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(carboximetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina;

o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable.

10. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo dicho procedimiento:

Procedimiento 1): oxidar una benzotiazepina de fórmula (II):


Procedimiento 2): para los compuestos de fórmula (I), en la que X es -O-, -NRa o-S-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):


con un compuesto de fórmula (IV):


en la que L es un grupo desplazable;

Procedimiento 3): hacer reaccionar un ácido de fórmula (Va) o (Vb):


o un derivado activado del mismo con una amina de fórmula (VI):


Procedimiento 4): para los compuestos de fórmula (I), en la que R11 es un grupo de fórmula (IB); hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R11 es carboxi con una amina de fórmula (VII):


Procedimiento 5): para los compuestos de fórmula (I), en la que R11 es un grupo de fórmula (IB) y R15 es un grupo de fórmula (IC), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R15 es carboxi con una amina de fórmula (VIII):


Procedimiento 6) para compuestos de fórmula (I), en la que uno de entre R4 y R5 se selecciona independientemente de entre alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R16; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXa) o (IXb):


en la que L es un grupo desplazable; con un tiol de fórmula (X):

(X)Rm-H

en la que Rm es alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R16;

Procedimiento 7): para compuestos de fórmula (I), donde R11 es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula (XIa):


o (XIb):


en la que Rx forma un éster junto con el grupo -OC(O)- al que está enlazado;

Procedimiento 8): para los compuestos de fórmula (I), en la que R11 es un grupo de fórmula (IB) y R15 es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula (XIIa):


o (XIIb):


en la que Rx forma un éster junto con el grupo -OC(O)- al que está enlazado;

Procedimiento 9): para los compuestos de fórmula (I), en la que R11 es un grupo de fórmula (IB) e Y es -N(Rx)C(O)-; hacer reaccionar un ácido de fórmula (XIIIa):


o (XIIIb):


o un derivado activado de los mismos; con una amina de fórmula (XIV):


o Procedimiento 10): para los compuestos de fórmula (I), en la que R11 es un grupo de fórmula (IB), R15 es un grupo de fórmula (IC) y R26 es carboxi; desproteger un compuesto de fórmula (XVa):


o (XVb):


en la que Rx forma un éster junto con el grupo -OC(O)- al que está enlazado;

y a continuación, si es necesario o deseable:

i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii) eliminar todos los grupos protectores;
iii) formar una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable.

11. Compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización como medicamento.

12. Compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un humano.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento destinado a su utilización en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un humano.

14. Utilización de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la producción de un efecto inhibidor del IBAT en un animal de sangre caliente, tal como un humano.

15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un enlazante de ácido biliar, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

18. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un enlazante de ácido biliar, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

19. Composición según la reivindicación 16 ó 18, en la que el inhibidor de la HMG Co-A reductasa es la atorvastatina, o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

20. Composición según la reivindicación 16 ó 18, en la que el inhibidor de la HMG Co-A reductasa es la rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

21. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un agonista del PPAR alfa y/o gamma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

22. Composición según la reivindicación 21, en la que el agonista del PPAR alfa y/o gamma es el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.


 

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