DERIVADOS DE 1-[(4-[BENZOIL(METIL)AMINO]-3-(FENIL)BUTIL]AZETIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 1.

Un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente,

entre hidrógeno, metilo, etilo o R1 y R2 forman un anillo de cuatro, cinco o seis miembros junto con el nitrógeno de la amida, donde dicho anillo contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; X es bromo o cloro; así como sus sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables, y los enantiómeros del compuesto de fórmula I y sus sales

Derivados de 1-[ (4-[benzoil (metil) amino]-3- (fenil) butil]azetidina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales 1

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de dichos compuestos en tratamiento. La presente invención se refiere además a procesos para la preparación de compuestos de fórmula I.

Antecedentes de la invención Las neuroquininas, también conocidas como taquiquininas, comprenden una clase de neurotransmisores peptídicos que se encuentran en los sistemas nerviosos central y periférico. Las tres taquiquininas principales son la sustancia P (SP) , la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) . Se conocen al menos tres tipos de receptores para las tres taquininas principales. Basándose en sus selectividades relativas que favorecen a los agonistas SP, NKA y NKB, los receptores se clasifican como receptores de neuroquinina 1 (NK1) , neuroquinina 2 (NK2) y neuroquinina 3 (NK3) , respectivamente.

Existe la necesidad de un antagonista del receptor NK que sea activo por vía oral para el tratamiento, por ejemplo, de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, por dolor, oncológicos, inflamatorios y/o gastrointestinales. Para aumentar el índice terapéutico de dicho tratamiento es deseable obtener un compuesto tal que posea una toxicidad mínima o no sea tóxico y que sea selectivo para dichos receptores NK. Además, se considera necesario que dicho medicamento tenga propiedades farmacocinéticas y metabólicas favorables, proporcionando así un mejor perfil terapéutico y de seguridad como menores propiedades de inhibición de las enzimas hepáticas.

Es bien sabido que ciertos compuestos pueden causar efectos indeseados en la repolarización cardíaca en los humanos, observados como una prolongación del intervalo QT en los electrocardiogramas (ECG) . En circunstancias extremas, esta prolongación del intervalo QT inducida por fármacos puede provocar un tipo de arritmia cardíaca denominada Torsades de Pointes (TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246) , que lleva en último término a fibrilación ventricular y muerte repentina. El fenómeno principal en este síndrome es la inhibición por esos compuestos del componente rápido de la corriente rectificadora tardía de potasio (IKr) . Los compuestos se unen a las subunidades alfa que forman la apertura de la proteína de canal que transporta esta corriente. Las subunidades alfa que forman la apertura son codificadas por el gen humano relacionado al gen éter a-go-go (hERG) . Puesto que IKr desempeña un papel clave en la repolarización del potencial de acción cardíaco, su inhibición enlentece la repolarización y esto se manifiesta como una prolongación del intervalo QT. Si bien la prolongación del intervalo QT no es una preocupación de seguridad en sí misma, acarrea un riesgo de efectos adversos cardiovasculares y en un pequeño porcentaje de personas puede llevar a TdP y degeneración en fibrilación ventricular.

En particular, es deseable que el antagonista del receptor NK tenga un equilibrio adecuado en las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas para que sea terapéuticamente útil. Además de tener una potencia suficiente y selectiva, el antagonista del receptor NK necesita ser equilibrado con respecto a las propiedades farmacocinéticas atinentes. Por lo tanto, es necesario que el antagonista de NK tenga: a) afinidades suficientemente altas por los diferentes receptores NK, b) propiedades farmacocinéticas (propiedades de absorción, distribución y eliminación) que hagan posible que el fármaco actúe en los receptores NK diana principalmente en la periferia. Por ejemplo, el antagonista del receptor NK necesita tener una estabilidad metabólica suficientemente alta, c) afinidades suficientemente bajas por los diferentes canales iónicos, como el canal de potasio codificado por hERG para obtener un perfil de seguridad tolerable y d) propiedades de inhibición de enzimas hepáticas (como CYP3A4) en un bajo nivel para evitar las interacciones fármaco-fármaco.

Por otra parte, para mejorar la eficacia del antagonista del receptor NK, es beneficioso tener un antagonista de NK con un modo de acción competitivo de larga duración en el receptor.

EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 y WO 03/037889 dan a conocer derivados de piperidinilbutilamida, que son antagonistas de taquiquininas.

"4-Amino-2- (ar y l) -butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor", Roderick MacKenzie, A., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters (2003) , 13, 2211-2215, da a conocer el compuesto N-[2- (3, 4-diclorofenil) -4- (3-morfolin-4-ilazetidin-1-il) butil]-Nmetilbenzamida que se encontró que poseía propiedades antagonistas funcionales del receptor NK2.

WO 96/05193, WO 97/27185 y EP 0962457 da a conocer derivados de azetidinilalquillactama con actividad antagonista de taquiquininas. EP 0790248 da a conocer azetidinilalquilazapiperidonas y azetidinilalquiloxapiperidonas, que se afirma que son antagonistas de taquiquininas. WO 99/01451 y WO 97/25322 dan a conocer derivados de azetidinilalquilpiperidina que se reivindica que son antagonistas de taquiquininas.

EP 0791592 da a conocer azetidinilalquilglutarimidas con propiedades antagonistas de taquiquininas. W02004/110344 A2 da a conocer antagonistas duales de NK1, 2 y su uso. Un objetivo de la presente invención era proporcionar nuevos antagonistas de neuroquininas útiles en terapia. Otro objetivo era proporcionar nuevos compuestos que tuvieran propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas bien equilibradas. Esbozo de la invención 20 La presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)

donde R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno, metilo, etilo o R1 y R2 forman un anillo de cuatro, cinco o seis miembros junto con el nitrógeno de la amida, donde dicho anillo contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; X es bromo o cloro; así como sus sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables, y los enantiómeros del compuesto de fórmula I y sus sales.

En una realización, R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un anillo morfolina.

En una realización, R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un anillo azetidina.

En una realización, R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un anillo pirrolidina. 35 En una realización, R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un anillo isoxazolidina.

En una realización, R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un anillo oxazolidina.

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I, como los definidos antes, así como a sus sales. Las sales para usar en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos 45 y tales sales también están comprendidas en el alcance de esta invención. Los ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclohexilsulfamato, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, palmoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (ptoluenosulfonato) y undecanoato.

Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir del ácido correspondiente de manera convencional. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermedios y como tales son otro aspecto de la presente invención.

Las sales de adición de ácido también pueden estar en forma de sales poliméricas como sulfonatos poliméricos.

Las sales se pueden formar por métodos convencionales, por ejemplo haciendo reaccionar la base libre del producto con uno o más... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

donde R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno, metilo, etilo o R1 y R2 forman un anillo de cuatro, cinco o seis miembros junto con el nitrógeno de la amida, donde dicho anillo contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; X es bromo o cloro;

así como sus sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables, y los enantiómeros del compuesto de fórmula I y sus sales.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es metilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es etilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 es hidrógeno. 20

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 es metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 es etilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un anillo morfolina.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un anillo azetidina. 30

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un anillo pirrolidina.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un 35 anillo isoxazolidina.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2, junto con el nitrógeno de la amida, forman un anillo oxazolidina.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde el compuesto es el enantiómero (S) .

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es maleato de 1-{1-[ (3S) -4-[[3-bromo-5

(trifluorometil) benzoil] (metil) amino]-3- (4-fluorofenil) butil]azetidin-3-il}-piperidina-4-carboxamida. 45

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que se caracteriza por proporcionar un difractograma de rayos X del polvo que muestra sustancialmente los picos principales siguientes con valores d:

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es un solvato de isopropanol.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, que se caracteriza por proporcionar un difractograma de rayos X del polvo que muestra sustancialmente los picos principales siguientes con valores d:

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que se caracteriza por proporcionar un difractograma de rayos X del polvo que muestra sustancialmente los picos principales siguientes con valores d:

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es un solvato de metil etil cetona. Forma original de la sal de maleato Valor d (Å) Intensidad relativa 5, 48 vs 4, 92 vs 4, 77 vs 4, 45 vs 3, 69 vs 3, 42 vs 3, 21 vs Forma obtenida después de la suspensión en isopropanol Valor d (Å) Intensidad relativa 9, 55 vs 8, 09 vs 5, 86 vs 4, 75 vs 4, 43 vs 3, 90 vs 3, 58 vs 3, 42 vs Forma obtenida después de la suspensión en isopropanol – a temperatura elevada Valor d (Å) Intensidad relativa 4, 98 vs 4, 81 vs 4, 76 vs 4, 56 vs 4, 04 vs 3, 65 vs

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que se caracteriza por proporcionar un difractograma de 15 rayos X del polvo que muestra sustancialmente los picos principales siguientes con valores d:

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre N-[ (2S) -4-{3-[4- (Azetidin-1-ilcarbonil) piperidin-1-il]azetidin-1-il}-2- (4-fluorofenil) butil]-3-bromo-N-metil-5 (trifluorometil) benzamida;

1-{1-[ (3S) -4-[[3-Bromo-5- (trifluorometil) benzoil] (metil) amino]-3- (4-fluorofenil) butil]azetidin-3-il}-N, Ndimetilpiperidina-4-carboxamida; 1-{1-[ (3S) -4-[[3-Bromo-5- (trifluorometil) benzoil] (metil) amino]-3- (4-fluorofenil) butil]azetidin-3-il}piperidina-4carboxamida; y 3-Bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3-[4- (morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-1-il]azetidin-1-il}butil) -N-metil-5

(trifluorometil) benzamida 22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para usar en tratamiento.

23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un 15 medicamento destinado al tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional.

24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del SII.

25. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de dispepsia funcional.

26. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1

a 21 como principio activo como y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 25

27. Un compuesto seleccionado entre 1-Azetidin-3-il-4- (azetidin-1-ilcarbonil) piperidina; 4- (Azetidin-1-ilcarbonil) piperidina-1-carboxilato de tert-butilo; 4- (Azetidin-1-ilcarbonil) piperidina;

4- (Azetidin-1-ilcarbonil) -1-[1- (difenilmetil) azetidin-3-il]piperidina; 1-Azetidin-3-il-N, N-dimetilpiperidina-4-carboxamida;Ácido 1-[1- (difenilmetil) azetidin-3-il]piperidina-4-carboxílico; 1-[1- (Difenilmetil) azetidin-3-il]-N, N-dimetilpiperidina-4-carboxamida; 1-Azetidin-3-il-N, N-dimetilpiperidina-4-carboxamida;

1-Azetidin-3-ilpiperidina-4-carboxamida; 1-[1- (Difenilmetil) azetidin-3-il]piperidina-4-carboxamida; Clorhidrato de 1-azetidin-3-ilpiperidina-4-carboxamida; 4-