Compuestos de 4-piridinona y su uso para el cáncer.

Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I):

o una de sus sales,

en las que:

G es H, -CHX-OP(≥O)(OH) 2, o -CHX-OC(≥O)Z;

X es H o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de OH, halógeno, ciano, y/o -NR1R2;

Z es alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, OH, halógeno,ciano, y/o -NR3R4; y

R1, R2, R3, y R4 son de forma independiente H y/o alquilo.

Compuestos de 4-piridinona y su uso para el cáncer

La presente invención se refiere, en general, a compuestos de 4-piridinona y a sus sales, a dichos compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades que incluyen el cáncer, y a las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Met, denominado también receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) , se expresa de forma predominante en células epiteliales, pero se ha identificado también en células endoteliales, mioblastos, células hematopoyéticas y neuronas motoras. La expresión en exceso del factor de crecimiento de hepatocitos y la activación de Met se han asociado con el inicio y la progresión de numerosos tipos diferentes de tumores, así como en la desarrollo de la enfermedad metastásica.

La Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos US2005/0245530 A1 y de la Publicación Internacional WO 2005/117867 dan a conocer compuestos heterocíclicos monocíclicos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa en los receptores de los factores de crecimiento tales como Met, convirtiéndose de esta manera en útiles como agentes anticancerosos. Tal como se puede apreciar, sigue existiendo una necesidad de compuestos anticancerosos que sean útiles para tratar el cáncer activado por Met y que tengan ventajosamente actividad frente a otras rutas del cáncer.

Los solicitantes han encontrado un potente compuesto que tiene actividad frente a los cánceres dependientes de la activación de Met y que también tiene actividad frente a los cánceres como un inhibidor de VEGFR. Los solicitantes han descubierto profármacos del compuesto útiles para la administración del compuesto en una forma más soluble. Es ahora posible proporcionar compuestos con diferentes perfiles farmacológicos en comparación con los compuestos anticancerosos actualmente conocidos para tratar los cánceres activados por Met y que tengan valores de estabilidad, biodisponibilidad, solubilidad, índice terapéutico y toxicidad y que aseguren la farmacobilidad.

Breve descripción de los dibujos La presente invención se ilustra por referencia a los dibujos que la acompañan descritos a continuación.

La FIG. 1 muestra las actividades antitumorales del Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 frente a xenoinjertos del carcinoma gástrico GTL-16.

La FIG. 2 muestra la actividad antitumoral del Ejemplo 1 dosificado por vía oral una vez al día durante 14 días (las flechas denotan la dosificación) a 6, 25 mpk (mg/kg) , 12, 5 mpk, y 25 mpk frente a los xenoinjertos de glioblastoma U87.

La FIG. 3 muestra los perfiles de pH-solubilidad del Ejemplo 1 y el Ejemplo 2.

Resumen de la invención Se describen los compuestos de Fórmula (I) :

o sus sales, en las que:

G es H, -CHX-OP (=O) (OH) 2, o -CHX-OC (=O) Z; X es H o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de OH, halógeno, ciano, y/o –NR1R2; Z es alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, OH, halógeno, ciano, y/o –NR3R4; y R1, R2, R3, y R4 son de forma independiente H y/o alquilo.

Se describen también composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada Se relacionan a continuación las definiciones de diversos términos utilizados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se utilizan a lo largo de esta memoria (a no ser que se limite de otra forma en los ejemplos específicos) tanto de forma individual o como parte de un grupo más grande.

Los términos “alquilo” y “alc” se refieren a un radical alcano lineal o ramificado (hidrocarburo) que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y de forma más preferible de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos “alquilo” y/o “alc” a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y dodecilo.

El término “alquilo inferior” se refiere a un grupo “alquilo” y/o “alc” que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Cuando se usa un subíndice con referencia a un grupo alquilo u otro, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo. Por ejemplo, el término “alquilo C0-C4” incluye un enlace y un grupo alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono, y el término “alquilo C1-C4 se refiere a los grupos alquilo que contienen 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferiores a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, e isobutilo.

El grupo “alquilo” y/o “alc” puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier posición disponible y sustituible. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen halógeno (por ejemplo, un único sustituyente halógeno o múltiples sustituyentes halógeno que forman, en el último caso, grupos tales como, por ejemplo, un grupo perfluoroalquilo o un grupo alquilo que soporta un –CCl3 o –CF3) , hidroxilo, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, y ciano.

El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo completamente saturado que contiene de 1 a 4 anillos y de 3 a 8 átomos de carbono por anillo. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto disponible y sustituible de enlace. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen aquellos grupos enumerados para el alquilo sustituido.

El término “arilo” se refiere a grupos hidrocarburos aromáticos cíclicos que tienen de 1 a 2 anillos aromáticos, tales como, por ejemplo, fenilo, bifenilo, o naftilo. Cuando el grupo arilo contiene dos anillos aromáticos (por ejemplo, bicíclico, etc) , los anillos aromáticos pueden estar unidos en un único punto (por ejemplo, bifenilo) o condensados (por ejemplo, naftilo y fenantrilo) . El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1 a 5 sustituyentes, en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o cuando la valencia permite fusionarse que cualquiera de los anillos que condensen o se unan al anterior. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen alquilo y aquellos grupos enumerados para alquilo sustituido.

Los términos “heterociclo”, “heterocíclico” y “heterociclilo” se refieren a grupos cíclicos aromáticos (es decir, “heteroarilo”) o no aromáticos completamente saturados, parcialmente saturados, o completamente insaturados que tienen, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 3 a 7 miembros o sistemas de anillos bicíclicos de 7 a 11 miembros que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterociclo, heterocíclico, o heterociclilo que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y/o S, en el que el (los) heteroátomo (s) N y/o S puede (n) estar opcionalmente oxidado (s) y el (los) heteroátomo (s) N puede (n) estar opcionalmente cuaternizado (s) . Un grupo heterociclo, heterocíclico, o heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o del sistema de anillo. El grupo heterociclo, heterocíclico, o heterociclilo puede estar sustituido en cualquier punto disponible de la unión con al menos un sustituyente, preferiblemente de 1 a 4 sustituyentes, seleccionados entre alquilo y aquellos enumerados para el alquilo sustituido.

Los grupos heterociclos, heterocíclicos, o heterociclilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, óxido de etileno, azetidinilo; pirrolidinilo; pirrolilo; pirazolilo; oxetanilo; pirazolinilo; imidazolilo; imidazolinilo; imidazolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; isoxazolinilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; tiazolidinilo; isotiazolilo; isotiazolidinilo; furilo; tetrahidrofurilo; tienilo; oxadiazolilo; piperidinilo; piperazinilo; 2-oxopiperazinilo; 2ºxopiperidinilo; 2-oxopirrolodinilo; 2-oxoazepinilo; azepinilo;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I) :

o una de sus sales, en las que:

G es H, -CHX-OP (=O) (OH) 2, o -CHX-OC (=O) Z; X es H o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de OH, halógeno, ciano, y/o –NR1R2; Z es alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, OH, halógeno, ciano, y/o –NR3R4; y R1, R2, R3, y R4 son de forma independiente H y/o alquilo.

2. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de sus sales, en el que: G es H.

3. El compuesto de la Reivindicación 1 o una de sus sales, en el que:

G es -CHX-OP (=O) (OH) 2, y X es H o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con uno o más de OH, halógeno, ciano, y/o –NR1R2;

4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3 o una de sus sales en el que: 15 X es H o metilo.

5. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4 o una de sus sales, en el que X es H.

6. El Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una de sus sales, en el que:

G es -CHX-OP (=O) (OH) 2; X es H o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con uno o más de OH, halógeno, ciano, y/o –NR1R2;

Z es alquilo C1-C6 o un heterociclilo de 5 a 6 miembros que comprende un heteroátomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, OH, halógeno, ciano, y/o –NR3R4; y R1, R2, R3, y R4 son de forma independiente H y/o alquilo C1-C4.

7. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 o una de sus sales, en el que X es H o metilo.

8. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 7 o una de sus sales, en el que G es:

o

9. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una de sus sales, en el que dicho compuesto es:

N- (4- (2-Amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxo-1, 4-dihidropiridina-3-carboxamida (1) ; (3- (4- (2-Amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin-1 (4H) -il) metil dihidrogenofosfato (2) ; (S) - (3- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin-1 (4H) -il) metil 2aminopropanoato (3) ; (S) - (3- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin- (4H) -il) metil 2-amino3-metilbutanoato (4) ; (S) - (3- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin-1 (4H) -il) metil 2amino-4-metilpentanoato (5) ; (3- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin-1 (4H) -il) metil piperidina3-carboxilato (6) ; (S) - (3- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin-1 (4H) -il) metil pirrolidina-2-carboxilato (7) ; (S) - (3- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin- (4H) -il) metil pirrolidina-3-carboxilato (8) ; (3- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin-1 (4H) -il) metil piperidina4-carboxilato (9) ; 1- (3- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin-1 (4H) -il) etil piperidina4-carboxilato (10) ; (2S) -1- (3- (4- (2-amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin-1 (4H) -l) etil 2amino-3-metilbutanoato (11) ; o (3- (4- (2-Amino-3-cloropiridin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamoil) -5- (4-fluorofenil) -4-oxopiridin-1 (4H) -il) metil 1metillpiperidina-4-carboxilat (12) .

10. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 10, en la que el dicho al menos un compuesto es:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del cáncer.

13. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 12 para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que dicho cáncer es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas/vesícula biliar, cáncer de

próstata, cáncer de tiroides, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, melanoma, glioblastomas/astrocitomas, MFH/fibrosarcoma, o mesotelioma.