Compuestos como moduladores de receptores de PGD2 y/o CRTH2 y su uso para tratar asma e inflamación alérgica.

Compuesto que tiene la fórmula II:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el queB es un anillo de 5 miembros condensado que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O yS; opcionalmente, B está sustituido con halógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C5),cicloalquenilo (C3-C5), aminoalquilo (C1-C3), hidroxilo, oxo, -OR', -CONR'R", -N(R")C(O)R', -CO2R', -CN,arilo o heteroarilo;

X es un enlace divalente seleccionado de -O-, -S(O)k-, -CRaRb-, -C(O)-, -NR8- y -C(NR9)-;

Y es un enlace divalente seleccionado de -SO2NH-, -SO2NMe-, -C(O)NH-, -NH-, -NHCO2- y -NHC(O)-NMe;

Z es -CO2R12, -C(O)NR12R13 o heteroarilo;

L es un enlace divalente seleccionado de metileno, etileno, clorometileno, hidroximetileno y metilmetileno;

R2 es un anillo de benceno que no está sustituido o está sustituido con halógeno, -OR' o -R', en el que R'es alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8), fluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo(C2-C8), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4), -NR'R", -OR', -NO2, -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R",alquilen (C1-C4)-C(O)NR'R", -S(O)mR', -S(O)kNR'R", -OC(O)OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R",N(R''')C(O)NR'R", -N(R")C(O)R', -N(R")S(O)kR' o -N(R")C(O)OR';

R8, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C8), fluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C2-C8),arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4), -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -S(O)mR' o -S(O)kNR'R";R9 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), heteroalquilo (C2-C6), arilalquilo (C1-C4), -OR' o -NR'R";R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), heteroalquilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C1-C4)o heteroarilo;

cada R14 es independientemente halógeno, alquilo (C1-C8), fluoroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C5), -OR',NR'R",

-NO2, -CN, -C(O)R' o arilo;

Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), heteroalquilo (C2-C6), arilalquilo (C1-C4), -OR' o-NR'R";

cada R', R" y R''' es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo(C3C8),

arilo o arilalquilo (C1-C4);

el subíndice k es 0, 1 ó 2;

el subíndice m es 0, 1, 2 ó 3; y

el subíndice n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

Compuestos como moduladores de receptores de PGD2 y/o CRTH2 y su uso para tratar asma e inflamación alérgica La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos útiles para tratar enfermedades y estados inflamatorios y relacionados con la inmunidad. Los compuestos son moduladores de receptores de prostaglandina D2 (PGD2) incluyendo receptores CRTH2 y DP.

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) desempeñan importantes papeles en diversos procesos de señalización, incluyendo los implicados en mecanismos de defensa del huésped. Se han vinculado respuestas inmunitarias frente a enfermedades infecciosas, lesión, tumores y trasplante de órganos y en enfermedades y estados tales como asma, alergia, artritis reumatoide y neoplasia con la regulación de GPCR. Respuestas inmunitarias exageradas o mal dirigidas son responsables de muchas enfermedades inflamatorias y de hipersensibilidad que, si se dejan sin tratar, pueden dar como resultado daño tisular u orgánico, dolor y/o pérdida de función. La inflamación tisular está implicada en gran medida en la patogénesis de tales enfermedades, de las cuales el asma y las enfermedades alérgicas están entre las mejor caracterizadas. Los mecanismos que subyacen a la hiperreactividad e inflamación de las vías respiratorias son similares a los que subyacen a la inflamación alérgica en otros tejidos, tales como la piel y el intestino.

Las prostaglandinas son mediadores inflamatorios derivados de lípidos que reclutan macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos de sangre periférica a tejidos dañados o inflamados. Además, las prostaglandinas, dependiendo del tipo de célula diana, pueden inducir o inhibir la movilización de Ca2+ intracelular, la producción de AMPc, la agregación plaquetaria, la agregación de leucocitos, la proliferación de células T, la migración de linfocitos, la quimiotaxis de células Th2, la secreción de IL-2 e IL-1a y la contracción de músculo liso vascular y no vascular en células sensibles. Se ha implicado a las prostaglandinas en fiebre, diversas enfermedades alérgicas, relajación de músculo liso vascular y no vascular, nocicepción, sueño, agregación plaquetaria y procesos reproductivos. Las prostaglandinas ejercen sus efectos interaccionando con GPCR específicos.

La prostaglandina D2 (PGD2) es el principal mediador inflamatorio liberado por mastocitos activados, que se encuentran normalmente cerca de superficies de piel, membranas mucosas y vasos sanguíneos, tras exposición inmunológica (Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129:1627-1631) . Durante las respuestas de asma y alérgicas, se libera PGD2 en grandes cantidades. Se ha establecido bien el papel de PGD2 en el inicio y mantenimiento de la inflamación alérgica en modelos de ratón de asma. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreproducción de PGD2 in vivo por PGD2 sintasa agrava la inflamación de las vías respiratorias en un modelo de ratón de asma (Fujitani et al. (2002) J. Immunol. 168:443-449) .

Se ha identificado un receptor selectivo de PGD2, denominado DP (Boie et al. (1995) J. Biol. Chem. 270: 1891018916) . En seres humanos, DP se expresa en músculo liso, plaquetas, intestino delgado y cerebro, y su expresión en el epitelio del pulmón se induce por exposición alérgica. La activación del receptor induce la producción de AMPc y la movilización de Ca2+ intracelular, y se cree que inhibe la agregación plaquetaria y la migración celular e induce la relajación de diversos músculos lisos. DP está acoplado principalmente a proteína Gas.

Significativamente, en un modelo de asma inducido por OVA, ratones DP-/- presentaban síntomas de asma reducidos, por ejemplo, infiltración celular reducida de eosinófilos y linfocitos en fluido BAL, niveles reducidos de citocina Th2 en fluido BAL e hiperreactividad reducida de las vías respiratorias a acetilcolina (Matsuoka et al. (2002) Science 287:2013-2019) . El aumento de la infiltración celular en tejido de pulmón y de la secreción mucosa por células epiteliales de las vías respiratorias, característico del asma en seres humanos y observado en ratones de tipo natural, no se observó en ratones deficientes en DP.

Recientemente, se ha identificado un receptor selectivo de PGD2 adicional, denominado molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en células Th2, o CRTH2 (Hirai et al. (2001) J. Exp. Med. 193 (2) :255-261) . El receptor se denominó previamente GPR44 o DL1R. Entre linfocitos T de sangre periférica, se expresa selectivamente CRTH2 humano en células Th2, y se expresa altamente en tipos celulares asociados con inflamación alérgica tales como eosinófilos, basófilos y células Th2. Se ha mostrado que la activación de CRTH2 induce la movilización de Ca2+ intracelular y la infiltración de células Th2, eosinófilos y basófilos.

El análisis de la secuencia de la proteína indica que CRTH2 no tiene homología significativa con DP, sino que más bien está relacionada con miembros de la subfamilia del receptor de N-formil-péptido (FPR) (Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162:1278-1286) . A diferencia de DP, se ha mostrado que CRTH2 se acopla principalmente a proteína Gai.

El documento WO-A-2004/058164 da a conocer moduladores de la inflamación alérgica y el asma. Los moduladores son derivados de fenilo sustituidos con bencenosulfonilamino.

Estas observaciones sugieren que CRTH2 y DP pueden funcionar independientemente regulando aspectos de la inflamación alérgica.

La creciente incidencia de asma, enfermedades alérgicas y enfermedades inmunológicas en todo el mundo pone de relieve la necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir eficazmente estas enfermedades. El descubrimiento de moléculas pequeñas que modulan CRTH2 y/o uno o más otros receptores de PGD2, por ejemplo, DP, es útil para el estudio de procesos fisiológicos mediados por CRTH2 y/o uno o más otros receptores de PGD2, por ejemplo, DP, y el desarrollo de agentes terapéuticos para asma, enfermedades alérgicas y otras enfermedades inmunológicas. Se describen en el presente documento compuestos novedosos que presentan tal actividad deseable.

La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para tratar o prevenir estados y trastornos asociados con procesos de inflamación. En particular, la invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para tratar o prevenir asma, enfermedades alérgicas, estados inflamatorios, cáncer e infección viral.

La invención proporciona un compuesto de fórmula II:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un anillo de 5 ó 6 miembros condensado que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; opcionalmente, B está sustituido con halógeno, alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C5) , cicloalquenilo (C3-C5) , aminoalquilo (C1-C3) , hidroxilo, oxo, -OR’, -CONR’R”, -N (R”) C (O) R’, -CO2R’, -CN, arilo o heteroarilo;

X es un enlace divalente seleccionado de -O-, -S (O) k-, -CRaRb-, -C (O) -, -NR8- y -C (NR9) -; Y es un enlace divalente seleccionado de -SO2NH-, -SO2NMe-, -C (O) NH-, -NH-, -NHCO2- y –NHC (O) -NMe-; Z es -CO2R12, -C (O) NR12R13 o heteroarilo; L es un enlace divalente seleccionado de metileno, etileno, clorometileno, hidroximetileno y metilmetileno; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquenilo (C3-C8) , arilo, heteroarilo o arilalquilo (C1-C4) ; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -NR’R”, -OR’, -NO2, -CN, -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”, alquilen (C1-C4) -C (O) NR’R”, -S (O) mR’, -S (O) kNR’R”, -OC (O) OR’, -OC (O) R’, -OC (O) NR’R”, -N (R’’’) C (O) NR’R”, -N (R”) C (O) R’, -N (R”) S (O) kR’ o -N (R”) C (O) OR’;

R8, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”, -S (O) mR’ o -S (O) kNR’R”; R9 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , heteroalquilo (C2-C6) , arilalquilo (C1-C4) , -OR’ o –NR’R”;

R12

y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) , heteroalquilo (C2-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilo; 30 cada R14 es independientemente halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula II:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que 5 B es un anillo de 5 miembros condensado que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; opcionalmente, B está sustituido con halógeno, alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C5) ,

cicloalquenilo (C3-C5) , aminoalquilo (C1-C3) , hidroxilo, oxo, -OR’, -CONR’R”, -N (R”) C (O) R’, -CO2R’, -CN, arilo o heteroarilo; X es un enlace divalente seleccionado de -O-, -S (O) k-, -CRaRb-, -C (O) -, -NR8- y -C (NR9) -;

Y es un enlace divalente seleccionado de -SO2NH-, -SO2NMe-, -C (O) NH-, -NH-, -NHCO2- y –NHC (O) -NMe-; Z es -CO2R12, -C (O) NR12R13 o heteroarilo; L es un enlace divalente seleccionado de metileno, etileno, clorometileno, hidroximetileno y metilmetileno; R2 es un anillo de benceno que no está sustituido o está sustituido con halógeno, -OR’ o –R’, en el que R’

es alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8) ; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -NR’R”, -OR’, -NO2, -CN, -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”, alquilen (C1-C4) -C (O) NR’R”, -S (O) mR’, -S (O) kNR’R”, -OC (O) OR’, -OC (O) R’, -OC (O) NR’R”, -N (R’’’) C (O) NR’R”, -N (R”) C (O) R’, -N (R”) S (O) kR’ o -N (R”) C (O) OR’;

R8, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”, -S (O) mR’ o -S (O) kNR’R”; R9 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , heteroalquilo (C2-C6) , arilalquilo (C1-C4) , -OR’ o –NR’R”; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) , heteroalquilo (C2-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C4)

o heteroarilo;

cada R14 es independientemente halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C5) , -OR’, -NR’R”, -NO2, -CN, -C (O) R’ o arilo; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) , heteroalquilo (C2-C6) , arilalquilo (C1-C4) , -OR’ o –NR’R”; cada R’, R” y R’’’ es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo

(C3-C8) , arilo o arilalquilo (C1-C4) ; el subíndice k es 0, 1 ó 2; el subíndice m es 0, 1, 2 ó 3; y el subíndice n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que B es aromático.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que B no es aromático.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que B se selecciona del grupo que consiste en

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -O- o -S (O) k-.

6. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula IIb:

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el subíndice n es 0, 1 ó 2.

8. Compuesto según la reivindicación 7, seleccionado del grupo que consiste en:

9. Composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1 ó 5.

10. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en asma, rinitis alérgica, eccema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, eritema, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación,

dolor, conjuntivitis, congestión nasal y urticaria.

11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en asma, rinitis alérgica, eccema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, infección viral,

trombosis, fibrosis, eritema, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal y urticaria.

12. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado sensible a

la modulación de CRTH2 y/o uno o más otros receptores de PGD2.

13. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad o estado se selecciona del grupo que consiste en asma, rinitis alérgica, eccema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, eritema, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal y urticaria.

14. Compuesto para su uso o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que dicho compuesto se administra por vía oral, por vía parenteral o por vía tópica.

15. Compuesto para su uso o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que dicho compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico.

16. Compuesto para su uso o uso según la reivindicación 15, en el que dicho segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un corticosteroide, un análogo de corticosteroide, un antihistamínico, un agonista 12, cromolina y un antagonista de leucotrieno.

17. Compuesto para su uso o uso según la reivindicación 16, en el que dicho segundo agente terapéutico es útil para tratar asma, rinitis alérgica, eccema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, eritema, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal o urticaria.

18. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la modulación de la función de CRTH2 y/o uno o más otros receptores de PGD2 en una célula, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto según la reivindicación 1.

19. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la modulación de CRTH2 y/o uno o más otros receptores de PGD2, que comprende poner en contacto una proteína de CRTH2 y/o una o más otras proteínas de receptores de PGD2 con un compuesto según la reivindicación 1.

20. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, en el que dicho compuesto modula CRTH2 o DP.

21. Compuesto para su uso según la reivindicación 20, en el que dicho compuesto es un antagonista de CRTH2 o un antagonista de DP.