Compuesto para preparar tiazol mediante aminometilación.

Un proceso para preparar un compuesto de tiazol de fórmula (3):

**Fórmula**

donde X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, que comprende las etapas de:hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1):**Fórmula**

donde X1 es como se ha definido anteriormente, y X2 representa un átomo de halógeno, con amoníaco yformaldehído para obtener un compuesto de hexahidrotriazina de fórmula (2):**Fórmula**

donde X1 es como se ha definido anteriormente, e hidrolizar el compuesto de hexahidrotriazina resultante defórmula (2).

Compuesto para preparar tiazol mediante aminometilación 5 Campo técnico La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de tiazol.

Técnica antecedente Un compuesto de tiazol, típicamente, 2-cloro-5- (aminometil) tiazol, de fórmula (3) :

donde X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, es un compuesto útil como intermedio de productos farmacéuticos y agroquímicos (véase, por ejemplo, el documento JP 7-14916 B) . Para preparar el 15 compuesto de tiazol se han conocido numerosos procesos. Por ejemplo, (a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (1) :

donde X1 es como se ha definido anteriormente, y X2 representa un átomo de halógeno, con hexametilenotetramina,

seguido de una hidrólisis (véase, por ejemplo, el documento JP 4-234864 A y el documento JP 4-21674 A) ; (b) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (1) con ftalimida potásica, seguido de una hidrazinolisis (véase, por ejemplo, el documento JP 4-234864 A) ; (c) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (1) con formamida, seguido de una hidrólisis (véase, por ejemplo, el documento JP 5-286936 A) ; y (d) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (1) con amoníaco (véase, por ejemplo, el documento JP 4-234864 A y el documento JP 2000-143648 A) .

Sin embargo, los anteriores procesos (a) a (c) no son necesariamente satisfactorios desde un punto de vista industrial porque los rendimientos del compuesto de tiazol objetivo de fórmula (3) son bajos en estos procesos. Aunque el anterior proceso industrial (d) tiene una ventaja sobre los procesos (a) a (c) debido al uso del económico amoníaco, se forma una considerable cantidad de un compuesto subproducto de fórmula (4) :

donde X1 es como se ha definido anteriormente, e incluso cuando se usa amoníaco en una cantidad de 20 mol veces o más con respecto al compuesto de fórmula (1) , lo que da como resultado un bajo rendimiento del compuesto de tiazol objetivo de fórmula (3) . Por lo tanto, se ha deseado una mejora adicional.

Divulgación de la invención En estas circunstancias, los presentes inventores han estudiado intensamente para desarrollar un proceso industrialmente ventajoso para preparar el compuesto de tiazol de fórmula (3) usando el económico amoníaco con una supresión de la formación del subproducto, es decir, el compuesto de fórmula (4) , y han averiguado que el compuesto de tiazol objetivo compuesto de fórmula (3) puede prepararse con la supresión de la formación del subproducto, el compuesto de fórmula (4) , haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1) con amoníaco y formaldehído, que es económico y fácilmente disponible, para obtener un compuesto de hexahidrotriazina, que es un nuevo compuesto, de fórmula (2) :

donde X1 es como se ha definido anteriormente, y después hidrolizando el compuesto de hexahidrotriazina de fórmula (2) . Por lo tanto, se ha completado la presente invención.

Esto es, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de tiazol de fórmula (3) :

donde X1 es como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) :

donde X1 representa un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno, y X2 representa un átomo de halógeno, con amoníaco y formaldehído para obtener un compuesto de hexahidrotriazina de fórmula (2) :

donde X1 es como se ha definido anteriormente, e hidrolizar el compuesto de hexahidrotriazina resultante de 15 fórmula (2) .

Mejor modo de llevar a cabo la invención En primer lugar, se explicará la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) : 20

donde X1 es como se ha definido anteriormente (en lo sucesivo, abreviado como compuesto de hexahidrotriazina (2) ) .

En el compuesto (1) , X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y X2 representa un átomo de halógeno. Algunos ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, y similares.

Algunos ejemplos del compuesto (1) incluyen, por ejemplo, 5- (clorometil) tiazol, 2-cloro-5- (clorometil) tiazol, 2-cloro10 5- (bromometil) tiazol, 2-bromo-5- (bromometil) tiazol, 2-cloro-5- (yodometil) tiazol, 2-bromo-5- (yodometil) tiazol, 2yodo-5- (yodometil) tiazol, y similares.

El compuesto (1) puede prepararse según un procedimiento conocido, por ejemplo, el procedimiento descrito en el documento JP 4-234864 A.

El compuesto (1) puede estar en la forma libre o puede estar en forma de una sal de adición ácida. Algunos ejemplos del ácido de la sal de adición ácida incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares.

Como amoníaco, puede usarse amoníaco gaseoso o puede usarse amoníaco líquido. Además, puede usarse amoníaco acuoso, o puede usarse una disolución de amoníaco en un disolvente orgánico que pueda solubilizar el amoníaco, tal como metanol. Desde un punto de vista de facilidad de manipulación y de rendimiento, se usa preferiblemente una disolución de amoníaco en un disolvente orgánico.

El amoníaco se usa habitualmente en la cantidad de 1 a 30 moles, preferiblemente de 2 a 15 moles, y más preferiblemente de 2 a 10 moles por mol de compuesto (1) . En el caso de usar el compuesto (1) en forma de una sal de adición ácida, la cantidad de amoníaco que puede usarse puede ser determinada teniendo en consideración el ácido de la sal de adición ácida.

Como formaldehído, puede usarse formaldehído gaseoso, pero desde un punto de vista de manipulación, se usa preferiblemente paraformaldehído o formalina, y más preferiblemente se usa paraformaldehído. El formaldehído se usa habitualmente en la cantidad de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 8 moles, y más preferiblemente de 1 a 5 moles por mol de compuesto (1) . Además, preferiblemente, la cantidad de formaldehído que puede usarse por mol

de compuesto (1) es menor que la de amoníaco.

La temperatura de reacción es habitualmente de 15 a 100ºC, preferiblemente de 20 a 90ºC. La reacción se lleva habitualmente a cabo a presión atmosférica o bajo una presión no mayor de 0, 5 MPa (presión manométrica) .

La reacción puede realizarse sin disolvente, pero preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente inerte. Algunos ejemplos de disolvente incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, y similares; hidrocarburos halogenados tales como clorobenceno, diclorobenceno, y similares; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ciclohexano, y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, y similares; disolventes polares apróticos tales 45 como acetonitrilo, propionitrilo, dimetilsulfóxido, N, N-dimetilacetamida, y similares; y agua. Pueden usarse solos o como una mezcla de disolventes. Son preferibles los alcoholes y el agua, y son más preferibles los alcoholes. La cantidad de disolvente que puede usarse es habitualmente de 1 a 10 partes en peso por parte en peso de compuesto (1) .

La reacción se lleva a cabo habitualmente mezclando y poniendo en contacto el compuesto (1) con amoníaco y formaldehído, y el orden de mezcla de los mismos no está específicamente limitado. Por ejemplo, puede ponerse en contacto el compuesto (1) con amoníaco y formaldehído para llevar a cabo la reacción a una temperatura dada, o el compuesto (1) mezclado previamente con formaldehído puede añadirse al amoníaco para llevar a cabo la reacción. Alternativamente, pueden mezclarse el amoníaco y el formaldehído, y a esta mezcla se añade el compuesto (1) para llevar a cabo la reacción. Además, al formaldehído puede añadirse el compuesto (1) y el amoníaco simultáneamente para llevar a cabo la reacción. Adicionalmente, el amoníaco puede añadirse al compuesto (1) y al formaldehído simultáneamente para llevar a cabo la reacción.

Si fuera necesario, la reacción puede realizarse en presencia de una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de tri-n-octilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, bromuro de tetrametilamonio, 10 bromuro de tetra-n-butilamonio, o similares; o un catalizador de transferencia de fase tal como un éter en corona éter, o similares.

Se considera que, mediante esta reacción, se forma un compuesto de metilenoimina, que es un intermedio inestable y de fórmula (5) :

Después de completar la reacción, se obtiene una mezcla de reacción... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto de tiazol de fórmula (3) :

donde X1 es como se ha definido anteriormente, y X2 representa un átomo de halógeno, con amoníaco y formaldehído para obtener un compuesto de hexahidrotriazina de fórmula (2) :

donde X1 es como se ha definido anteriormente, e hidrolizar el compuesto de hexahidrotriazina resultante de 15 fórmula (2) .

2. El proceso según la reivindicación 1, donde el formaldehído es paraformaldehído o formalina.

3. Un compuesto de hexahidrotriazina de fórmula (2) :

donde X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o una sal de adición ácida del mismo.

4. Un proceso para preparar un compuesto de hexahidrotriazina de fórmula (2) :

donde X1 es como se ha definido anteriormente, y X 2 representa un átomo de halógeno, con amoníaco y formaldehído.

5. El proceso según la reivindicación 1 o 4, donde se usa formaldehído en la cantidad de 1 a 10 moles por mol del compuesto de fórmula (1) .

6. El proceso según la reivindicación 1 o 4, donde se usa amoníaco en la cantidad de 2 a 10 moles por mol del

compuesto de fórmula (1) . 15

7. Un proceso para preparar un compuesto de tiazol de fórmula (3) :

8. El proceso según la reivindicación 1 o 7, donde la hidrólisis se lleva a cabo poniendo en contacto el compuesto de hexahidrotriazina de fórmula (2) con una disolución acuosa de un ácido.

9. El proceso para según la reivindicación 8, donde la hidrólisis se lleva a cabo en presencia de un compuesto de alcohol con entre 1 y 4 átomos de carbono.