Compuesto con actividad serotoninérgica, procedimiento para su preparación y composición farmacéutica que lo comprende.

Compuesto de fórmula (I):

en la que:

R1 es un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo lineal o ramificado, o un grupo alquilalcoxi;

R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, -CF3,-OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 o -NHSO2CH3;

R3 es (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un grupo alquilo lineal o ramificado; (iii) un grupo alquilalcoxi; (iv) un grupoarilalquilo o un grupo heteroarilalquilo, en los que el grupo alquilo contiene preferentemente de 1 a 3 átomos decarbono, y el grupo arilo o heteroarilo pueden ser sustituidos con uno o dos sustituyentes, que pueden seridénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 3átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo quecontiene de 1 a 3 átomos de carbono, -OH, -NR'R", -NO2, -CF3, -CO2R', R'CON(R")-, R'SO2N(R")- y R'R"NSO2-,en los que R' y R", que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo quecontiene de 1 a 3 átomos de carbono; (v) RivRvNCO(CH2)n-, en el que n es un número entero de 0 a 2, y Riv y Rv,que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 3átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes,que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo quecontiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupohidroxialquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -OH, -NO2, -NH2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-3,-SO2NH2 y -NHSO2-alquilo de C1-3; y (vi) Cg-(CH2)m-, en el que m es un número entero de 0 a 2, y Cg es un grupoalicíclico de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que comprende almenos un heteroátomo seleccionado de entre N y O, opcionalmente N-sustituido con un grupo alquilo quecontiene de 1 a 3 átomos de carbono,

las sales de adición de ácidos de los mismos con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable, ylas sales de adición de bases de los mismos con una base orgánica o mineral farmacéuticamente aceptable.

Compuesto con actividad serotoninérgica, procedimiento para su preparación y composición farmacéutica que lo comprende.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de 2H-pirrolo[3, 4-c]quinolina, a un procedimiento para su preparación, a su uso farmacéutico, y a una composición farmacéutica que lo comprende. La invención también se refiere al uso de un nuevo compuesto de 2H-pirrolo[3, 4-c]quinolina para preparar una composición farmacéutica que es activa en el tratamiento de trastornos del sistema serotoninérgico.

Técnica anterior

Entre las muchas clases conocidas de receptores de serotonina, los receptores de 5HT4 se han detectado en la vejiga urinaria, en el sistema gastrointestinal, en el músculo liso y músculo cardíaco, y en regiones específicas del sistema nervioso central (Eglen RM et al., Central 5-HT4 receptors. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16 (11) : 391-8; Hedge SS y Eglen RM, Peripheral 5-HT4 receptors. FASEB J. 1996; 10 (12) : 1398-407) . Los compuestos con actividad agonista, agonista parcial y antagonista con respecto a los receptores de 5HT4 son potencialmente ventajosos en el tratamiento farmacológico de trastornos de la movilidad intestinal, y trastornos del sistema nervioso central, de incontinencia urinaria y de arritmia cardíaca (Bockaert J. et al., 5-HT4 receptors. Curr. Drug Targets -CNS Neurol. Disord. 2004, 3 (1) : 39-51; Gershon MD. Review article: serotonin receptors and transporters - roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol. Ther. 2004; 20 (Supl. 7) : 3-14) .

También se sabe que ciertos fármacos que son activos sobre el sistema serotoninérgico son capaces de controlar dolor crónico, y en particular dolor neuropático.

El dolor crónico representa una serie de patologías que, de media, sufre alrededor de 10-20% de la población adulta. El dolor crónico está asociado generalmente con estados clínicos caracterizados por lesiones crónicas y/o degenerativas.

El dolor crónico difiere del dolor agudo principalmente por la duración. El dolor agudo tiene una duración de unos pocos días o semanas, correlacionado con la recuperación del suceso que provocó el dolor (trauma, quemaduras, esfuerzos intensos, intervenciones quirúrgicas o dentales, y similares) . Por otro lado, el dolor crónico persiste durante meses e incluso años, provocando tensión muscular, movilidad limitada, fatiga, pérdida de apetito y apatía. El dolor crónico tambien se puede manifestar de manera recurrente, con intervalos de semanas, meses o incluso años, o puede estar asociado con patologías crónicas. Los ejemplos típicos de patologías caracterizadas por dolor crónico son artritis reumatoide, osteoartritis, fibromialgia, neuropatías, etcétera [Ashburn MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69].

El dolor crónico, y en particular el dolor neuropático, es a menudo debilitante, y es una causa de pérdida de capacidad de trabajo y de mala calidad de vida. De este modo, también tiene como consecuencia daño económico y social.

Los fármacos analgésicos usados actualmente en el tratamiento de dolor neuropático incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) , antidepresivos, analgésicos opioides, y anticonvulsivos [Woolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964].

Sin embargo, el dolor crónico, y en particular el dolor neuropático, es notoriamente difícil de tratar con los fármacos actualmente disponibles. En consecuencia, el desarrollo de nuevos fármacos ha sido siempre uno de los principales objetivos de la industria farmacéutica.

Además, a pesar de los numerosos esfuerzos de investigación dirigidos a identificar un compuesto analgésico adecuado, hay un número significativo de pacientes cuyo estado de dolor todavía carece de un tratamiento adecuado [Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062-76].

Las solicitudes de patentes WO 2004/101 548 y WO 2005/013 989 se refieren al uso de compuestos de indazol para preparar una composición farmacéutica que es activa en el tratamiento de dolor neuropático.

Se considera que un número de compuestos que son activos en el sistema serotoninérgico, en particular como antagonistas del receptor de 5HT4, son capaces de tener actividad analgésica.

Los compuestos que son activos sobre el sistema serotoninérgico tienen un número de efectos adversos y efectos secundarios debido a su baja selectividad con respecto a los diversos receptores serotoninérgicos. Específicamente, se sabe que la categoría general de receptores serotoninérgicos está subdivida en diversos subtipos, por ejemplo 5HT1 (A-F) , 5HT2 (A-C) , 5HT4, 5HT6 o 5HT7, que están situados de forma diversa en los diversos sistemas, por ejemplo en el sistema nervioso central y/o periférico, en el sistema digestivo y en el sistema cardiovascular. Los efectos de la interacción de compuestos activos con los receptores serotoninérgicos difieren según la localización de estos receptores.

La baja selectividad fuerza a menudo a una interrupción o a evitar el tratamiento en el caso de tipos particulares de pacientes que, además de la presencia de dolor crónico, presentan patologías concomitantes en sistemas específicos, tales como el sistema cardiovascular.

Específicamente, la interacción con el sistema serotoninérgico, e incluso más particularmente con subreceptores específicos tales como 5HT2A, puede dar lugar a sucesos adversos en el sistema cardiovascular, incluyendo efectos sobre el ritmo cardíaco.

Generalmente, se conocen los compuestos de pirroloquinolina. Estos compuestos incluyen en su fórmula química un pirrol fusionado con una quinolina para dar un sistema tricíclico. Dependiendo de la posición de fusión, se pueden distinguir diversas clases de pirroloquinolinas.

Los compuestos de 2H-pirrolo[3, 4-b]quinolina se describieron en la solicitud de patente JP 2005/306774 como sustancias farmacéuticas con actividad antibacteriana.

Los compuestos de pirrolo[3, 4-b]quinolina se describieron en la patente US nº 6.335.346 como sustancias farmacéuticas con efecto sedante o hipnótico.

Los compuestos de pirrolo[3, 2-c]quinolina se describieron en la solicitud de patente internacional WO 95/05660 como sustancias capaces de actuar como inhibidores de quinurenina-3-hidroxilasa (KYN-OH) que son potencialmente útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos, por ejemplo isquemia cerebral y/o hipoxia, enfermedad de Parkinson, epilepsia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y similares.

Los compuestos de pirrolo[3, 2-c]quinolina también se describieron en la solicitud de patente internacional WO

99/09029 como sustancias capaces de inhibir la secreción de ácido gástrico, que son potencialmente útiles para tratar ulceras gástricas.

Los compuestos de hexahidro-2H-pirrolo[3, 4-c]quinolina se describieron en las patentes US nº 4.268.513, US nº

4.350.814 y nº 4.440.768 como sustancias farmacéuticas con actividades antipsicóticas, analgésicas y 35 antidepresivas.

Los compuestos de pirrolo[3, 4-c]quinolin-1-ona se describieron en las patentes US nº 6.323.216 y nº 6.413.978 como sustancias farmacéuticas con actividad antagonista del receptor serotoninérgico de 5HT3 que son potencialmente útiles como agentes antieméticos y antitusivos y en diversas patologías del sistema nervioso central,

por ejemplo ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis, demencia de Alzheimer y demencia senil.

Los compuestos de 5H-pirrolo[3, 4-c]quinolina se describieron en la patente US nº 5.908.932 como sustancias farmacéuticas con actividad agonista, antagonista, y agonista inversa sobre receptores cerebrales de GABA (ácido γ–aminobutírico) y potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, ansiedad y convulsiones, en el

tratamiento de sobredosis por benzodiazepinas, y para mejorar la atención.

Descripción de la invención Sorprendentemente, se ha encontrado que nuevos compuestos de 2H-pirrolo[3, 4-c]quinolina son capaces de 50 interactuar con el sistema serotoninérgico, con afinidad elevada por el receptor serotoninérgico de 5HT4.

Además, sorprendentemente, se ha encontrado también que estos nuevos compuestos tienen poca afinidad o ninguna por el receptor de 5HT2A, y de este modo tienen efectos adversos mínimos sobre el sistema cardiovascular.

De este modo, la presente invención se refiere a un compuesto de formula (1) :

en la que:

R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, o un grupo alquilalcoxi;... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

en la que:

R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, o un grupo alquilalcoxi;

R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado, -CF3, -OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 o -NHSO2CH3;

R3 es (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un grupo alquilo lineal o ramificado; (iii) un grupo alquilalcoxi; (iv) un grupo arilalquilo o un grupo heteroarilalquilo, en los que el grupo alquilo contiene preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, y el grupo arilo o heteroarilo pueden ser sustituidos con uno o dos sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -OH, -NR’R”, -NO2, -CF3, -CO2R’, R’CON (R”) -, R’SO2N (R”) - y R’R”NSO2-, en los que R’ y R”, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; (v) RivRvNCO (CH2) n-, en el que n es un número entero de 0 a 2, y Riv y Rv, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -OH, -NO2, -NH2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-3, -SO2NH2 y -NHSO2-alquilo de C1-3; y (vi) Cγ- (CH2) m-, en el que m es un número entero de 0 a 2, y Cγ es un grupo alicíclico de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de entre N y O, opcionalmente N-sustituido con un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono,

las sales de adición de ácidos de los mismos con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable, y las sales de adición de bases de los mismos con una base orgánica o mineral farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CF3, -OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 o -NHSO2CH3, y R3 es (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; (iii) un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el grupo arilo o heteroarilo puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -OH, -NR’R", -NO2, -CO2R’, R’CON (R”) -, R’SO2N (R”) - y R’R”NSO2-, en los que R’ y R”, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; (iv) RivRvNCO (CH2) n-, en el que n es un número entero de 0 a 2, y Riv y Rv, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; y (v) Cγ- (CH2) m-, en el que m es un número entero de 0 a 2, y Cγ es un grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre el grupo que comprende morfolina, piperidina, N-metilpiperazina y pirrolidina.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, -CF3, -OSO2CF3, -SO2CH3, -SO2NHCH3 o -NHSO2CH3, y R3 es

(i) un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; (ii) un grupo arilalquilo, en el que el grupo arilo puede ser sustituido con un sustituyente seleccionado de entre un grupo alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -NR’R”, -CO2R’, R’CON (R”) -, R’SO2N (R”) - y R’R”NSO2-, en los que R’ y R”, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; (iii) RivRvNCO (CH2) n-, en el que n es un número entero de 0 a 2, y Riv y Rv, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo arilo; y (iv) Cγ (CH2) m-, en el que m es un número entero de 0 a 2, y Cγ es un resto de morfolina o de piperidina.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 están representados en la siguiente tabla:

Compuesto R1 R2 R3

1 H Cl CH3

2 C2H5 CH3 C2H5

3 CH3 H CH2CH2CH3

4 CH3 H CH2-C6H5

5 CH (CH3) 2 H CH2-C6H5

6 CH3 H CONH-C6H5

7 CH3 H C6H5

9 CH3 H CH2-N-morfolina

10 CH3 H CH2-C6H4- (4-NO2)

11 CH3 H CH2-C6H4- (4-NH2)

12 CH3 H CH2-C6H4- (4-COOC2H5)

12a CH3 H CH2-C6H4- (4-COOH)

13 CH3 H CH2-C6H4- (4-NHCOCH3)

14 CH3 H CH2-C6H4- (4-NHSO2CH3)

15 CH3 H CH2-C6H4- (4-CH2OH)

16 CH3 H CH2-C6H4- (4-CH2COCH3)

17 CH3 H CH2-C6H4- (2-COOCH3)

17a CH3 H CH2-C6H4- (2-COOH)

18 CH3 H CH2-C6H4- (4-SO2NH2)

19 C2H5 H CH2-C6H4- (4-SO2NHCH3)

20 CH2CH3 Br CH2-N-pirrolo- (3-OH)

21 CH3 Cl CONH-C6H4- (4-NH2)

22 CH2OC2H5 C2H5 CH2-N-piperidina

23 CH3 H CH2-C6H11

24 CH3 H CH2-C5H9

5. Formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal de adición de ácidos o de adición de bases del mismo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 5, en la que dicha formulación farmacéutica comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácidos o de adición de bases del mismo para asegurar un nivel de administración comprendido entre 0, 001 y 100 mg/kg/día de compuesto de fórmula (I) , expresado en forma libre.

7. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácidos o de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2 y R3 tienen el significado definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (II) :

y el compuesto de fórmula (III) :

en las que R1, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente, y X representa un átomo de halógeno. 15

8. Procedimiento de preparación según la reivindicación 7, en el que dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de un compuesto de base orgánica o mineral.

9. Procedimiento de preparación según una u otra de las reivindicaciones 7 y 8, en el que dicha reacción se lleva a

cabo en presencia de un agente activante seleccionado de entre el grupo que comprende yoduro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de cesio, yoduro de tetrabutilamonio y yoduro de trimetilfenilamonio.

10. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácidos o de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2 y R3 tienen el significado definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (IV) :

y el compuesto de fórmula (V) :

en las que R1, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente.

11. Procedimiento de preparación según la reivindicación 10, en el que dicha reacción se lleva a cabo en un 15 disolvente orgánico aprótico dipolar en presencia de un compuesto básico.

12. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) : y el compuesto de fórmula (VI) :

20 en la que R1, R2 y R3 tienen el significado definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende:

25 (1) la reacción entre el compuesto de fórmula (IV) :

en las que R1 y R2 tienen el significado descrito anteriormente, para dar el compuesto de fórmula (VII) :

y

(2) la reacción de desbencilación del nitrógeno piperidínico del compuesto de fórmula (VII) para dar el compuesto de fórmula (II) , llevándose a cabo dicha reacción mediante hidrogenación. 15

13. Procedimiento de preparación según la reivindicación 12, en el que dicha reacción (1) se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico dipolar seleccionado de entre el grupo que comprende cetonas, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano y acetonitrilo, en presencia de un compuesto básico seleccionado de entre el grupo que comprende hidróxido de sodio e hidruro de sodio, y dicha reacción (2) se lleva a cabo en un disolvente alcohólico en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio sobre carbón.

14. Compuesto de fórmula (II) :

en la que: 5 R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, o un grupo alquilalcoxi; y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado.

15. Compuesto de fórmula (I) :

o una sal de adición de ácidos o de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2 y R3 tienen el significado definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso farmacéutico.

16. Uso de un compuesto de fórmula (I) :

o de una sal de adición de ácidos o de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2 y R3 tienen el significado definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de trastornos de movilidad intestinal, y trastornos del sistema nervioso central, de incontinencia urinaria y de arritmia cardiaca.

17. Uso de un compuesto de fórmula (I) :

o de una sal de adición de ácidos o de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2 y

R3 tienen el significado definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de una composición 10 farmacéutica destinada al tratamiento de dolor crónico.

18. Uso de un compuesto según la reivindicación 17, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de dolor neuropático provocado por diabetes, cáncer, inmunodeficiencia, traumas, isquemia, esclerosis múltiple, ciática, neuralgia trigeminal, y síndrome postherpético.