Composiciones y procedimiento para el tratamiento de enfermedades neovasculares.

Composición que comprende (i) un fragmento angiostático de triptofanil-ARNt sintetasa (TrpRS);

(ii) un agenteantiangiogénico que es un inhibidor de señalización de integrina; y (iii) un agente terapéutico en la que el agenteterapéutico es un agente antineoplásico.

Composiciones y procedimiento para el tratamiento de enfermedades neovasculares.

Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades neovasculares, tales como enfermedades vasculares retinianas. Más particularmente, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de una enfermedad neovascular mediante la administración de una combinación de fármacos angiostáticos y antiangiogénicos a un paciente, y a las composiciones para su utilización en dichos procedimientos.

Antecedentes de la invención La inmensa mayoría de enfermedades que producen pérdida muy grave de la visión lo hacen como resultado de la neovascularización ocular. Por ejemplo, la degeneración macular por la edad (ARMD, por sus siglas en inglés) afecta a 12 a 15 millones de norteamericanos con más de 65 años de edad y produce la pérdida de visión en el 10 a 15% de ellos como efecto directo de la neovascularización coroidea (subretiniana) . La causa principal de la pérdida de visión para los norteamericanos menores de 65 años de edad es la diabetes; 16 millones de personas en los Estados Unidos son diabéticos y 40.000 al año padecen complicaciones oculares de la enfermedad, con frecuencia como resultado de la neovascularización retiniana. Aunque la fotocoagulación con láser ha sido eficaz para prevenir la pérdida grave de visión en subgrupos de pacientes diabéticos en alta situación de riesgo, la frecuencia general de 10 años de la retinopatía continúa permaneciendo sustancialmente inalterada. Para los pacientes con neovascularización coroidea debido a ARMD o la enfermedad ocular inflamatoria tales como la histoplasmosis ocular, la fotocoagulación, con pocas excepciones es ineficaz para prevenir la pérdida de visión. Aunque se han desarrollado recientemente, las terapias fotodinámicas no destructivas continúan siendo prometedoras para la pérdida individual con reducción temporal en pacientes con neovascularización coroidea no tratable anteriormente, solamente el 61, 4% de los pacientes tratados cada 3 a 4 meses ha mejorado o estabilizado la visión en comparación con el 45, 9% del grupo tratado con placebo.

La ARMD y la retinopatía diabética son las causas principales de la pérdida de visión en las naciones industrializadas y es así como resultado de la neovascularización retiniana anormal. Dado que la retina consta de capas bien definidas de elementos neuronales, gliales y vasculares, alteraciones relativamente pequeñas tales como las observadas en la proliferación vascular o el edema pueden conducir a la pérdida significativa de la función visual. Las degeneraciones retinianas hereditarias, tales como la retinosis pigmentaria (RP) , están también asociadas a anomalías vasculares tales como el estenosis arteriolar y la atrofia vascular. Aunque se ha hecho un avance significativo en la identificación de los factores que estimulan e inhiben la angiogenia, actualmente no existe ningún tratamiento disponible para tratar específicamente la vasculopatía ocular.

Las degeneraciones hereditarias de la retina afectan como mucho a 1 de cada 3.500 personas y se caracterizan por la ceguera nocturna progresiva, la pérdida de campo visual, la atrofia del nervio óptico, la atenuación arteriolar, la permeabilidad vascular alterada y la pérdida central de la visión con frecuencia evolucionando hasta la ceguera completa (Heckenlively, J. R., editor, 1988; Retinitis Pigmentosa, Filadelfia: JB Lippincott Co.) El análisis genético molecular de estas enfermedades ha identificado mutaciones en más de 110 genes diferentes lo que explica solamente un porcentaje relativamente pequeño de las personas afectadas conocidas (Humphries et al., 1992, Science 256:804-808; Farrar et al. 2002, EMBO J. 21:857-864) . Muchas de estas mutaciones están asociadas a componentes enzimáticos y estructurales del sistema de fototransducción incluyendo rodopsina, GMPc fosfodiesterasa, rds periferina y RPE65. A pesar de estas observaciones, existen todavía tratamientos ineficaces para ralentizar o invertir la evolución de las enfermedades retinianas degenerativas. Los avances recientes en terapia génica han conducido a la inversión lograda de los fenotipos rds (Ali et al. 2000, Nat. Genet. 25:306-310) y rd (Takahashi et al. 1999, J. Virol. 73:7812-7816) en ratones y el fenotipo de RPE65 en perros (Acland et al. 2001, Nat. Genet. 28:92-95) cuando el transgén natural es suministrado a fotorreceptores o al epitelio retiniano pigmentado (ERP) en animales con una mutación específica.

La angiogenia es el procedimiento mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos. En respuesta a señales químicas específicas, los capilares salen de los vasos existentes, aumentando de tamaño finalmente según necesita el organismo. Inicialmente, las células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos, dividen en una dirección octogonal al vaso existente, formando un brote sólido. Las células endoteliales adyacentes forman a continuación grandes vacuolas y las células se reordenan de modo que las vacuolas se orientan unidas por los extremos y finalmente emergen para forman la luz de un nuevo capilar (formación tubular) .

La angiogenia es estimulada por numerosas condiciones, tal como en respuesta a una herida, y acompaña casi todo el crecimiento tisular en los organismos vertebrados tales como de los mamíferos. La angiogenia también desempeña una función en determinadas enfermedades tales como determinados cánceres. El crecimiento de tumores, por ejemplo, requiere crecimiento de los vasos sanguíneos para proporcionar oxígeno y nutrientes al tejido del tumor en desarrollo. Además, la neovascularización ocular está asociada a la inmensa mayoría de las enfermedades oculares que conducen a la pérdida muy grave de la visión.

La angiogenia puede detenerse o inhibirse interfiriendo con las señales químicas que estimulan el proceso angiogénico. Por ejemplo, las células endoteliales angiogénicas producen proteasas para digerir la lámina basal que rodea los vasos sanguíneos, eliminando de este modo un camino para el nuevo capilar. La inhibición de estas proteasas, o su inhibición, puede evitar que se formen nuevos vasos. Así mismo, las células endoteliales proliferan en respuesta a señales químicas. Las señales de proliferación particularmente importantes incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las familias del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) de proteínas. Se ha demostrado que VEGF está implicado en la vascularización de determinados tumores. La interferencia con estos procesos de señalización de la proliferación pueden también inhibir la angiogenia.

En la angiogenia están implicados varios factores. Las moléculas del factor de crecimiento de fibroblastos tanto ácidas como básicas son mitógenos para las células endoteliales y otros tipos de células. Un mitógeno muy selectivo para las células endoteliales vasculares es el VEGF.

En el adulto normal, la angiogenia está estrictamente regulada, y se limita a la cicatrización de heridas, el embarazo y el ciclo uterino. La angiogenia se pone en marcha por moléculas angiogénicas específicas tales como el factor de crecimiento de fibroblastos básico y ácido (FGF) , el VEGF, la angiogenina, el factor de crecimiento transformante (TGF) , el factor a de la necrosis tumoral (FNT-a) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) . La angiogenia puede ser suprimida por moléculas inhibidoras tales como interferón-a, trombospondina-1, angioestatina y endostatina. Es el equilibrio de estos estimulantes e inhibidores naturales el que controla el sistema vascular capilar normalmente inactivo. Cuando este equilibrio se altera, como en determinadas enfermedades, las células endoteliales capilares están inducidas a proliferar, emigrar y por último diferenciarse.

La angiogenia desempeña una función principal en una variedad de enfermedades incluyendo el cáncer y la neovascularización ocular. El crecimiento mantenido y la metástasis de una variedad de tumores se ha demostrado también que depende del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos del hospedador en el tumor en respuesta a factores angiogénicos procedentes del tumor. La proliferación de nuevos vasos sanguíneos en respuesta a una variedad de estímulos se produce como el descubrimiento dominante en la mayoría de las enfermedades oculares y que ciegan incluyendo la retinopatía diabética proliferante, ARMD, el glaucoma rubeótico, la queratitis intersticial y la retinopatía precoz. En estas enfermedades, el daño tisular puede ocasionar la liberación de factores angiogénicos produciendo la proliferación capilar. El VEGF desempeña una función dominante en la neovascularización del iris y en las retinopatías... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende (i) un fragmento angiostático de triptofanil-ARNt sintetasa (TrpRS) ; (ii) un agente antiangiogénico que es un inhibidor de señalización de integrina; y (iii) un agente terapéutico en la que el agente 5 terapéutico es un agente antineoplásico.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el fragmento angiostático de TrpRS presenta un tamaño molecular no superior a aproximadamente 48 KDa.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que el fragmento angiostático de TrpRS presenta un tamaño molecular no superior a aproximadamente 46 KDa.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el fragmento angiostático de TrpRS presenta un tamaño molecular no superior a aproximadamente 43 KDa. 15

5. Composición según la reivindicación 1, en la que el fragmento angiostático de TrpRS presenta una secuencia de restos de aminoácidos seleccionada de entre el grupo constituido por SEC ID nº 1, SEC ID nº 2, SEC ID nº 3 y SEC ID nº 4.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el inhibidor de señalización de integrina es un antagonista de la integrina angiostático.

7. Composición farmacéutica que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. 25

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su utilización en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad neovascular.

9. Composición según la reivindicación 8, en la que la enfermedad neovascular es seleccionada de entre el grupo

que consiste en enfermedades neovasculares del ojo, glaucoma rubeótico, terigiones, cánceres de tumores sólidos, artrosis, artritis reumatoide, anomalías vasculares, malformaciones vasculares, y psoriasis.