Composiciones y métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención y del trastorno de déficit de atención e hiperactividad con metilfenidato.

Una composición para la administración por vía tópica de metilfenidato,

que comprende el metilfenidato en un sistema finito y flexible, en donde el sistema comprende metilfenidato en una cantidad suficiente para permitir una tasa de suministro de desde aproximadamente 0,5 mg/24 horas hasta aproximadamente 100 mg/24 horas, con el fin de conseguir una dosis terapéuticamente efectiva en un paciente y en donde la composición comprende un polímero acrílico seleccionado entre el conjunto que se compone de polímeros acrílicos sin funcionalidades, polímeros acrílicos con funciones hidroxi y polímeros acrílicos con mínimas funcionalidades de carácter ácido, y en donde el polímero acrílico con mínimas funcionalidades de carácter ácido es un polímero acrílico que tiene no más de aproximadamente 5 % en peso de monómeros funcionales de carácter ácido, basado en el peso del polímero acrílico.

Composiciones y metodos para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion y del trastorno de deficit de atencion e hiperactividad con metilfenidato.

CAMPO DEL INVENTO

El presente invento se refiere a unas composiciones y a unos metodos para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion (ADD) y del trastorno de deficit de atencion e hiperactividad (ADHD) por medio de una administracion por via topica de metilfenidato en una cantidad suficiente para permitir una tasa de suministro de desde aproximadamente 0, 5 mg/24 horas hasta aproximadamente 100 mg/24 horas.

ANTECEDENTES DEL INVENTO

El trastorno de deficit de atencion (ADD) y el trastorno de deficit de atencion e hiperactividad (ADHD) (que se citan por separado y colectivamente en lo que sigue como "AD") son unos trastornos del autocontrol relativo al desarrollo. Ellos consisten en problemas con el periodo de atencion, el control de los impulsos y el nivel de la actividad. Estos problemas se reflejan en un perjuicio de la voluntad o capacidad de una persona para controlar su propio comportamiento en relacion con el paso del tiempo y para mantener en mente unas futuras metas y consecuencias.

Tradicionalmente, el metilfenidato se ha usado como el farmaco preferido para el tratamiento de un AD tanto en ninos como en adultos, por diversas razones. El metilfenidato, que se describe en la patente de los EE.UU. n° 2.957.880, es un agente estimulante del sistema nervioso central. Aunque no es una anfetamina, el metilfenidato funciona de una manera similar en el cerebro. La forma de dosificacion comercialmente disponible en la actualidad (tabletas de Ritalin®) y las concentraciones disponibles de las tabletas, no son capaces de proporcionar un tratamiento eficaz para una parte importante de las horas de vigilia del paciente. El metilfenidato tiene una corta duracion de la accion, de desde aproximadamente 2 hasta 4 horas. Una tableta de liberacion controlada de metilfenidato esta disponible comercialmente, pero esta disponible solamente en una unica concentracion. Este producto, que se diseno para eliminar la necesidad de una administracion multiple de una tableta durante el dia escolar para los ninos y para reducir la dosificacion ya sea a una vez o a dos veces por dia, no es capaz de proporcionar un tratamiento efectivo para una parte significativa de las horas de vigilia del paciente.

El regimen de metilfenidato actualmente usado para un ADHD exhibe numerosos defectos, que incluyen unas fluctuaciones en los niveles en sangre con unas tabletas de liberacion inmediata; la inconveniencia de cumplir satisfactoriamente con una dosificacion mas frecuente (por ejemplo, la incapacidad de los ninos para vigilar exactamente el tiempo y/o los estigmas de la medicacion) ; la dificultad para los ninos pequenos de tragar las tabletas enteras, la disponibilidad de solamente dos tipos de tabletas disponibles: las tabletas de liberacion inmediata y las tabletas de liberacion prolongada, la ineficacia de la dosificacion del BID (acronimo de behavioral inhibition disorder = trastorno de inhibicion del comportamiento) durante una parte significativa de las horas de vigilia del paciente; y el potencial de uso indebido del farmaco.

La administracion por via topica de farmacos proporciona muchas ventajas con relacion a una administracion convencional por via oral. Las ventajas incluyen la conveniencia, la terapia ininterrumpida, la mejorada capacidad de distension del paciente, la facilidad de interrupcion, la eliminacion del metabolismo hepatico de primer paso, un alto grado de control con respecto de la concentracion en sangre del farmaco y una terapia global mejorada.

El termino "topico" o "por via topica" se usa aqui en su significado convencional de referirse a un contacto directo con un lugar en un mamifero, que puede ser un sitio anatomico o una zona de la superficie que incluye la piel o las membranas mucosas, o un tejido endurecido tal como los dientes o las unas.

Se pretende que el termino "aplicacion" signifique cualquier modalidad que de como resultado una administracion por via sistemica.

El termino "mucosa" o "por via mucosal" como se usa aqui, significa las vias oral, bucal, vaginal, rectal, nasal, intestinal y las superficies oftalmicas.

Aunque los sistemas de administracion por via topica tienen muchas ventajas, la mayor parte de los farmacos no se prestan con facilidad a este modo de administracion debido a las bien conocidas propiedades de barrera que posee la piel. Unas moleculas que se mueven desde el entorno hacia dentro y a traves de la piel intacta deben primeramente penetrar en el estrato corneo, que es la capa cornea exterior de la piel, y cualquier material situado sobre su superficie. La molecula debe entonces penetrar en la epidermis viable y en la dermis papilar antes de pasar a traves de las paredes capilares y dentro de la circulacion sistemica. Mientras tanto, cada uno de los tejidos antes mencionados exhibira una diferente resistencia a la penetracion por la misma molecula. Sin embargo, es el estrato corneo, una estructura compleja de compactos residuos celulares queratinizados separados por unos dominios de lipidos extracelulares, que presenta la barrera mas grande a una absorcion de composiciones topicas o farmacos administrados por via transdermica.

Hay unos sistemas de administracion por via topica que son conocidos en la especialidad, que proporcionan un medio para un suministro transdermico de diversos farmacos entre los que se menciona el metilfenidato, p.ej. en la cita de Quan y colaboradores, patente de los EE.UU. 5.601.839, se describe un sistema de suministro por via transdermica. Un farmaco de caracter basico que tiene un pKa de 8, 0 o mayor es incorporado dentro del sistema de suministro. La formulacion tambien requiere el uso de triacetina como un agente intensificador de la permeacion. Quan y colaboradores enumeran una lista que incluye oxibutinina, escopolamina, fluoxetina, epinefrina, morfina, hidromorfona, atropina, cocaina, buprenorfina, cloropromazina, imipramina, desipramina, metilfenidato, metanfetamina, lidocaina, procaina, pindolol, nadolol y carisoprodol como "farmacos de caracter basico" preferidos. Bloom y colaboradores, en la patente de los EE.UU. 5.614.178, divulgan una composicion para el suministro por via topica, que comprende una cantidad efectiva de una sustancia activa farmaceuticamente, un polimero cationico reticulado de alto peso molecular, un agente tensioactivo no ionico, un eter alcoxilado y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Bloom y colaboradores incluyen un gran numero de diferentes farmacos para su incorporacion en el sistema de suministro por via topica. Lee y colaboradores, en la patente de los EE.UU. 5.629.019, describen una composicion de suministro por via transdermica, que contiene un agente hidrofobo intensificador de la permeacion, cuyo agente intensificador de la permeacion ha sido reducido a un tamano de micrometros y estabilizado en un vehiculo inerte. Estas composiciones pueden incluir una sustancia biologicamente activa para proporcionar una permeabilidad aumentada del agente activo en la piel o mucosa. Lee y colaboradores enumeran mas de 100 agentes beneficiosos que pueden ser incluidos en la composicion de suministro por via transdermica.

Por lo tanto, a pesar de la existencia en la especialidad de muchos tipos diferentes de sistemas de administracion por via topica, subsiste una necesidad continua de mejorar el metodo de suministro del metilfenidato a un paciente. De un modo consiguiente, se ha desarrollado un nuevo sistema de administracion por via topica en el que el suministro de la sustancia activa, aqui el metilfenidato, alcanza una cinetica sustancialmente de orden cero durante un periodo de tiempo de por lo menos 10 horas.

SUMARIO DEL INVENTO

Por lo tanto un objeto del presente invento es proporcionar una composicion para la administracion por via topica de metilfenidato.

Los objetivos precedentes se alcanzan tambien proporcionando una composicion para la administracion por via topica del metilfenidato, que comprende el metilfenidato en un sistema finito y flexible en el que el metilfenidato esta presente en una cantidad suficiente para permitir una tasa de suministro de desde aproximadamente 0, 5 mg/24 horas hasta aproximadamente 100 mg/24 horas con el fin de conseguir una dosis terapeuticamente efectiva en un paciente.

En una forma preferida de realizacion, el vehiculo comprende un adhesivo. Otro objetivo del presente invento es proporcionar el metilfenidato de la composicion mas arriba descrita en la forma de una base o de una combinacion de una base y una sal de caracter basico, o en la forma de un ester.

En otra forma de realizacion del invento, la formulacion en el vehiculo suministra aproximadamente por lo menos 0, 5... [Seguir leyendo]

1. Una composicion para la administracion por via topica de metilfenidato, que comprende el metilfenidato en un sistema finito y flexible, en donde el sistema comprende metilfenidato en una cantidad suficiente para permitir una tasa de suministro de desde aproximadamente 0, 5 mg/24 horas hasta aproximadamente 100 mg/24 horas, con el fin 5 de conseguir una dosis terapeuticamente efectiva en un paciente. y en donde la composicion comprende un polimero acrilico seleccionado entre el conjunto que se compone de polimeros acrilicos sin funcionalidades, polimeros acrilicos con funciones hidroxi y polimeros acrilicos con minimas funcionalidades de caracter acido, y en donde el polimero acrilico con minimas funcionalidades de caracter acido es un polimero acrilico que tiene no mas de aproximadamente 5 % en peso de monomeros funcionales de caracter acido, basado en el peso del polimero acrilico.

2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el sistema comprend.

2. 180 mg de metilfenidato.

3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el metilfenidato es la base de metilfenidato.

4. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el metilfenidato comprende el enantiomero d-treo-metilfenidato.

5. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el polimero acrilico es un polimero acrilico sin funcionalidades.

6. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde el polimero acrilico es un polimero acrilico con funciones hidroxi.

7. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde el polimero acrilico es 20 un polimero acrilico con minimas funcionalidades de caracter acido.

8. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que suministra aproximadamente 5 mg por cada 24 horas y que contiene por lo menos 26, 4 mg de la base de metilfenidato por 10 cm2 del parche de suministro.

9. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, que comprende ademas un 25 polimero de polisiloxano rematado o compatible con aminas.