Dispositivo y administración transdérmica de estradiol.

Un sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos que comprende una capa que contiene un fármaco que comprende una matriz polimérica que comprende estradiol como el único fármaco,

en donde el sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos comprende una única capa de matriz polimérica que comprende el 2-25% en peso de adhesivo acrílico, el 45-70% en peso de adhesivo de silicona, el 2-25% en peso de PVP soluble, el 5-15% de potenciador de penetración, y el 0,1-10% en peso de estradiol, todos basados en el peso seco total de la matriz polimérica, y el sistema incluye más de 0,156 mg/cm2 de estradiol y alcanza un flujo de estradiol que es mayor de 0,01 mg/cm2/día, basado en el área de superficie de dicha capa que contienen el fármaco, cuando se mide usando un estudio de penetración en piel usando piel de cadáver crioconservada, de espesor parcial en células de difusión de Franz modificadas con el receptor lleno con 7,5 ml de NaCl al 0,9% y NaN3 al 0,01% en agua desionizada, mantenido a una constante de 32ºC y agitado magnéticamente a aproximadamente 300 rpm, con muestras, en puntos temporales especificados, de la fase receptor (con sustitución completa de la fase receptor) y cuantificado por cromatografía líquida de alta resolución.

Dispositivo y administración transdérmica de estradiol Campo de la invención

En el presente documento se describen composiciones y métodos para la administración transdérmica de estrógenos.

Antecedentes

Esta invención se refiere en general a sistemas de administración transdérmica de fármacos, y más particularmente, a sistemas de administración transdérmica de fármacos para la administración de estrógeno. El uso de un sistema transdérmico, por ejemplo, un parche que comprende un adhesivo sensible a la presión que contiene un fármaco, como un medio para administrar un fármaco a través de la piel se conoce bien. Sin embargo, permanece una necesidad para sistemas de administración transdérmica de fármacos diseñados para la administración de fármacos específicos, tal como estrógenos, y permanece una necesidad particular para sistemas de administración transdérmica de fármacos más pequeños que muestran propiedades farmacocinéticas deseadas.

Los sistemas de administración transdérmica (parches adhesivos) como formas farmacéuticas han sido el objeto de un gran número de solicitudes de patente durante los últimos 25 años, dando muchas patentes pero pocos productos comerciales en comparación. Para los que trabajan en el campo, el número relativamente pequeño de productos comerciales no es sorprendente. Aunque los obstáculos reguladores, económicos y de mercado desempeñan un papel en limitar el número de productos en el mercado, la tarea de desarrollar un sistema de administración transdérmica que logre parámetros físicos y farmacocinéticos deseados para satisfacer las demandas del médico y el paciente es más desalentadora. Los parámetros que se van a considerar durante el desarrollo del producto comercial pueden incluir solubilidad del fármaco, estabilidad del fármaco (por ejemplo, como puede surgir de la interacción con otros materiales componentes y/o el entorno), administración de una cantidad terapéutica del fármaco a la velocidad de administración deseada a lo largo de la duración pretendida de uso, adhesión adecuada en el sitio anatómico de aplicación, integridad (por ejemplo, curvado, arrugas, delaminación y deslizamiento mínimos) con el mínimo malestar, irritación y sensibilización tanto durante el uso como durante y después de la eliminación, y adhesivo (u otros componentes) residual mínimo después de la eliminación. El tamaño también puede ser importante desde un punto de vista de fabricación y del paciente, y el aspecto puede ser importante desde el punto de vista del paciente. Los aspectos físicos de la fabricación y producción del desarrollo del producto comercial (por ejemplo, la identidad y costes de los materiales, equipo y trabajo) y métodos analíticos de apoyo requeridos para la conformidad reguladora también pueden ser significativos.

De los parámetros físicos que se consideran cuando se desarrolla un sistema de administración transdérmica de fármacos comercial, el tamaño, por ejemplo, área de superficie en el sitio de aplicación, con frecuencia está dictado y limitado por otros requisitos físicos y farmacocinéticos, tal como las velocidades de administración de fármaco y las dosis diarias deseadas. En general, es más fácil desarrollar un sistema de administración transdérmica de fármacos relativamente "grande" que alcanzará administración de fármacos a niveles terapéuticos diana a lo largo de una duración pretendida de terapia, que lo es desarrollar un sistema de administración transdérmica de fármacos más pequeño que aún muestre propiedades farmacocinéticas aceptables. Sin embargo, puesto que el tamaño directamente afecta los costes (por ejemplo, costes de materiales componentes, costes de materiales de embalaje, costes para equipo de producción y fabricación, costes laborales relativos al rendimiento del producto por tiempo de carrera, etc.), y los pacientes generalmente prefieren sistemas más pequeños a los más grandes (tanto por razones estéticas como comodidad, ya que una superficie menor puede permitir el uso de adhesivos menos agresivos), hay una necesidad para sistemas de administración transdérmica de fármacos más pequeños.

El documento US 2005/202073 A1 se refiere a un parche de matriz transdérmica que comprende 0,175 mg/cm2 de estradiol. El parche no es monolítico y no incluye un potenciador de penetración.

El documento US 2003/099695 A1 se refiere a un sistema transdérmico monolítico que comprende 0,175 mg/cm2 de estradiol, adhesivos de silicona y poliacrilato y un potenciador de penetración.

El documento US 2006/078602 A1 se refiere a un parche transdérmico que comprende estradiol al 2%, polímeros acrílico y basados en silicona y un potenciador de penetración.

Vivelle-Dot (sistema transdérmico de estradiol). Administración continua para aplicación dos veces a la semana, Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover. NJ 07936 se refiere a un parche transdérmico monolítico que comprende 0,156 mg/cm2 de estradiol, adhesivos acrílico y de silicona y un potenciador de penetración.

Compendio

Según una forma de realización, se proporciona un sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos que comprende una capa que contiene el fármaco que comprende una matriz polimérica que comprende estradiol como el único fármaco, en donde el sistema monolítico comprende una única capa de matriz polimérica que comprende el 2-25% en peso de adhesivo acrílico, el 45-70% en peso de adhesivo de silicona, el 2-25% en peso de PVP soluble, el 5-15% en peso de potenciador de penetración, y el 0,1-10% en peso de estradiol, todos basados en el peso seco total de la matriz polimérica, y el sistema incluye más de 0,156 mg/cm2 de estradiol y alcanza un flujo de estradiol que es mayor de 0,01 mg/cm2/día, basado en el área de superficie activa de dicha capa que contiene el fármaco, cuando se mide usando un estudio de penetración en piel usando piel de cadáver crioconservada, de espesor parcial, sobre células de difusión de Franz modificadas con el receptor lleno con 7,5 mi de NaCI al 0,9% y NaN3 al 0,01% en agua desionizada, mantenida a una constante de 32°C y agitada magnéticamente a aproximadamente 300 rpm, con muestras, en puntos temporales especificados, de la fase receptor (con sustitución completa de la fase receptor) y cuantificada por cromatografía líquida de alta resolución.

En algunas formas de realización, la matriz polimérica comprende aproximadamente el 20% en peso de adhesivo acrílico, aproximadamente el 56,9% en peso de adhesivo de silicona, aproximadamente el 7,5% en peso de PVP soluble, aproximadamente el 6,0% en peso de alcohol oleíllco, aproximadamente el 8,0% en peso de dlpropllengllcol, y aproximadamente el 1,6% en peso de estradiol. En algunas formas de realización, el adhesivo acrílico y el adhesivo de silicona están presentes en una proporción desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 1:6, basado en el peso total de los adhesivos acrílico y de silicona.

En algunas formas de realización, el potenciador de penetración comprende alcohol oleílico o dipropilenglicol, o ambos.

En algunas formas de realización, la matriz polimérica comprende una cantidad de estradiol eficaz para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de estradiol a lo largo de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en al menos 1 día, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos 6 días, al menos 7 días. En algunas formas de realización, la matriz polimérica comprende una cantidad de estradiol eficaz para administrar una cantidad de estradiol seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 y 0,1 mg/día.

En algunas formas de realización, la matriz polimérica tiene un peso de cubierta de más de aproximadamente 10 mg/cm2 En algunas formas de realización, la matriz polimérica tiene un peso de cubierta seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 12,5 y aproximadamente 15 mg/cm2.

En algunas formas de realización, el sistema tiene un área de superficie activa que es aproximadamente el 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste en 2,5, 3,75, 5,0, 7,5 y 10,0 cm2 y es eficaz para administrar una cantidad de estradiol al día de aproximadamente 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 y 0,1 mg/día, respectivamente.

Según algunas formas de realización, se proporciona un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende una matriz polimérica que comprende estradiol, en donde el sistema tiene un área de superficie activa que aproximadamente el 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste en 2,5, 3,75, 5,0, 7,5 y 10,0 cm2 y es eficaz para administrar una cantidad de estradiol... [Seguir leyendo]

1. Un sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos que comprende una capa que contiene un fármaco que comprende una matriz polimérica que comprende estradiol como el único fármaco, en donde el sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos comprende una única capa de matriz polimérica que comprende el 2-25% en peso de adhesivo acrílico, el 45-70% en peso de adhesivo de silicona, el 2-25% en peso de PVP soluble, el 5-15% de potenciador de penetración, y el 0,1-10% en peso de estradiol, todos basados en el peso seco total de la matriz polimérica, y el sistema incluye más de 0,156 mg/cm2 de estradiol y alcanza un flujo de estradiol que es mayor de 0,01 mg/cm2/día, basado en el área de superficie de dicha capa que contienen el fármaco, cuando se mide usando un estudio de penetración en piel usando piel de cadáver crioconservada, de espesor parcial en células de difusión de Franz modificadas con el receptor lleno con 7,5 mi de NaCI al 0,9% y NaN3 al 0,01% en agua deslonlzada, mantenido a una constante de 32°C y agitado magnéticamente a aproximadamente 300 rpm, con muestras, en puntos temporales especificados, de la fase receptor (con sustitución completa de la fase receptor) y cuantlficado por cromatografía líquida de alta resolución.

2. El sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde el potenciador de penetración comprende alcohol oleílico.

3. El sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el potenciador de penetración comprende dipropilenglicol.

4. El sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 1, en donde el potenciador de penetración comprende alcohol oleílico y dipropilenglicol.

5. El sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el adhesivo acrílico y el adhesivo de silicona están presentes en una proporción desde 1:2 a 1:6, basado en el peso total de los adhesivos acrílicos y de silicona.

6. El sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la matriz polimérica comprende una cantidad de estradiol eficaz para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de estradiol a lo largo de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en al menos 1 día, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos 6 días y al

menos 7 días.

7. El sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la matriz polimérica comprende una cantidad de estradiol eficaz para administrar una cantidad de estradiol seleccionada del grupo que consiste en 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 y 0,1 mg/día.

8. El sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la matriz polimérica tiene un peso de cubierta mayor de 10 mg/cm2

9. El sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos de la reivindicación 8, en donde la matriz polimérica tiene un peso de cubierta seleccionado del grupo que consiste en 12,5 y 15 mg/cm2

10. El sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el área de superficie de la capa que contiene el fármaco es el 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste en 2,5, 3,75, 5,0, 7,5 y 10,0 cm2 y es eficaz para administrar una cantidad de estradiol al día de 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 y 0,1 mg/día, respectivamente.

11. Un sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en un método para administrar estradiol como el único fármaco, en donde dicho sistema transdérmico de administración de fármacos se aplica a la piel o mucosa de un sujeto en necesidad de ello.

12. Un método de hacer un sistema monolítico de administración transdérmica de fármacos para administrar estradiol, en donde el sistema monolítico de administración transdérmlca de fármacos comprende una única capa de matriz polimérica que comprende el 2-25% en peso de adhesivo acrílico, el 45-70% en peso de adhesivo de silicona, el 2-25% en peso de PVP soluble, el 5-15% de potenciador de penetración, y el 0,1-10% en peso de estradiol como el único fármaco, todos basados en el peso seco total de la matriz polimérica, y aplicar la matriz polimérica a una capa soporte de modo que el sistema incluye más de 0,156 mg/cm2 de estradiol.