ADMINISTRACIÓN MEJORADA DE MEDICAMENTOS EN LOS SISTEMAS TRANSDÉRMICOS.

Administración mejorada de medicamentos en los sistemas transdérmicos. La presente invención se refiere a sistemas de administración transdérmica de fármacos. En particular, la presente invención se refiere a sistemas de administración transdérmica de fármacos para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que incluye un fármaco original y un profármaco. La presente invención se refiere a sistemas de administración transdérmica de fármacos para administrar esteroides, y a métodos para fabricar y utilizar los mismos. El uso de un sistema de administración transdérmica de fármacos, por ejemplo un adhesivo sensible a la presión que contiene un fármaco, como un medio para administrar cantidades terapéuticamente efectivas del medicamento es bien conocido. Dichos sistemas de administración conocidos incluyen la incorporación de un fármaco en un vehículo tal como una formulación polimérica y/o formulación adhesiva sensible a la presión u otras formas de vehículos. El adhesivo sensible a la presión debe adherirse efectivamente a la piel y permite la migración del fármaco desde el vehículo a través de la piel y al flujo sanguíneo del paciente. En particular, los esteroides tales como estradiol y noretindrona son especialmente bien conocidos para el uso en sistemas de administración transdérmica de fármacos, en particular, como terapia de reemplazo hormonal. Estos esteroides pueden administrarse en forma singular, tal como el sistema de administración transdérmica de fármaco estradiol vendido bajo la marca comercial Vivellee® y Vivelle-Dot TM fabricado por - Noven Pharmaceuticals, Inc. de Miami, Florida. Véase también la Patente Estadounidense N° 6.221.383. Alternativamente, pueden administrarse juntos dos o más esteroides, tales como el sistema de administración transdérmica de fármacos de acetato de noretindrona/estradiol vendido bajo la marca comercial CombiPatch TM también fabricado por Noven Pharmaceuticals. Véase también la Patente Estadounidense N° 6.221.383. Véase también la Patente Estadounidense N° 5.474.783. Sistemas de administración transdérmica de fármacos con más de un fármaco son en general más difíciles de formular en vistas de las diferentes interacciones con cada fármaco y el vehículo, excipientes, etc., aún el otro fármaco presente. Además, las agencias gubernamentales que regulan los productos farmacéuticos, tales como la FDA en Estados Unidos, requieren más ensayo de múltiples fármacos, individualmente así como juntos para establecer la eficacia. De ese modo, cuando se administra un fármaco, tal como un esteroide, en general se administra en una forma solamente (por ejemplo, noretindrona o acetato de noretindrona). Véase, por ejemplo, la Patente Estadounidense N° 6.149.935. El uso de un esteroide como un aditivo para actuar como un inhibidor de cristalización en dispositivos de administración transdérmica de fármacos donde el fármaco es una hormona se describe en el documento WO 99/15156. El documento WO 99/15156 enseña que el esteroide está presente en el dispositivo en una cantidad suficiente para proporcionar efecto fisiológico o farmacéutico significativo. Otras patentes incluyen las Patentes Estadounidenses N°. 5.633.242; 4.906.169; 5.711.962; 6.153.216; 5.898.032; 5.811.117; y 6.024.974. Un problema en la administración de fármacos, tales como esteroides de sistemas de administración transdérmica de fármacos yace en la velocidad de liberación del fármaco (comúnmente denominada "flujo" o "tasa de permeación") desde el sistema transdérmico. Específicamente, hay muchas aplicaciones en las que sería deseable tener un mayor flujo de fármaco (por ejemplo, esteroide) desde el sistema. También hay muchas aplicaciones en las que sería deseable tener un flujo reducido de fármaco (por ejemplo, esteroide) desde el sistema. En otras palabras, un problema en la administración transdérmica de fármacos yace en controlar la transferencia del fármaco de la composición, a través de la piel y al flujo sanguíneo del sujeto, de ese modo, controlando el nivel de perfil sanguíneo del fármaco. Un método conocido para controlar selectivamente la tasa de permeación de un fármaco de una composición transdérmica se describe en la Patente Estadounidense N° 5,474,783, asignada al cesionario de la presente invención. En esta patente, se utilizan dos o más polímeros en combinación para ajustar la solubilidad del fármaco en el sistema vehículo. Si bien este método para controlar la tasa de permeación en general funciona bien, no siempre es fácilmente posible controlar la tasa de permeación del fármaco en la manera deseada, tal como para lograr una duración mas larga o más corta de la administración del fármaco e incrementar o retrasar la aparición de un efecto terapéutico. Otro problema en la administración de fármacos, en particular esteroides, es la tendencia de los fármacos (por ejemplo, esteroides) a cristalizarse en el vehículo del sistema transdérmico. Esto da como resultado que menos esteroide esté disponible para la administración transdérmica. Aunque la adición de agentes solubilizantes, tales como PVP, ayudan a inhibir la cristalización, hay algunas aplicaciones donde es deseable tener un mayor efecto inhibidor de cristales. La Patente Estadounidense N° 6.368,616 B1 divulga composiciones líquidas de dos fases (acuosa y aceitosa) que 2   comprenden al menos: (A) un NSAID; (R) un alcohol (definido como agente reductor del punto de fusión, columna 4, línea 60); (C) agua; y opcionalmente (D) un segundo agente reductor del punto de fusión. Las composiciones se describen como que poseen dos fases, con sólidos sustancialmente fundidos a 25°C. Los "segundos agentes reductores del punto de fusión," referidos en la patente '616 se definen como disolventes, potenciadores, adyuvantes o fármacos, tales como anestésicos o NSAIDs. La Patente Estadounidense N° 4.529.601 divulga la combinación de dos fármacos de base anestésica locales diferentes que se funden juntos a temperatura ambiente. Los puntos de fusión preferibles son debajo de 40°C, más preferiblemente, debajo de 25°C. La Patente Estadounidense N° 4.906.169 divulga una unidad de dosificación de absorción transdérmica de estrógeno/progestina que comprende una capa de refuerzo, unida a la misma una capa de polímero que comprende uno o más estrógenos, y en contacto íntimo con la capa de polímero, una capa de adhesivo que comprende una o más progestinas. El estrógeno puede ser una combinación de 17-beta-estradiol y un éster de 17-beta-estradiol, que sea biológicamente compatible, que pueda ser absorbido efectivamente transdérmicamente y que sea bioconvertible por componentes de la piel u otras partes del cuerpo. La Patente Estadounidense N° 5.958.446 está dirigida a una composición dérmica que comprende una mezcla de poliacrilato y un segundo polímero seleccionado de un polisiloxano y un polímero de hidrocarburo y un fármaco para la administración transdérmica, en la que la composición es un adhesivo sensible a la presión y el poliacrilato y el segundo polímero modulan la tasa de permeación del fármaco a través de la dermis. El fármaco puede ser un estrógeno que puede ser 17-beta-estradiol y puede incluir otro fármaco que puede ser un fármaco progestacional que puede ser noretindrona o acetato de noretindrona. Un objeto de la invención es superar las desventajas de la técnica conocida descrita más arriba. Otro objeto de la invención es proporcionar un sistema de administración transdérmica de fármacos que tenga control incrementado sobre la tasa de permeación del fármaco, aparición de efecto y/o duración de administración y/o efecto del fármaco. Aún otro objeto de la invención es proporcionar un sistema de administración transdérmica de fármacos que tenga un flujo mejorado de esteroide en comparación con un sistema de igual tamaño. Aún otro objeto de la invención es proporcionar una composición que no posea ninguna formación de cristales o que posea formación de cristales en el sistema de administración transdérmica de fármacos. Al lograr lo anterior y otros objetos, se ha proporcionado en conformidad con un aspecto de la presente invención una composición, preferiblemente una composición dérmica, que da como resultado una mezcla que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que incluye un fármaco original que es un esteroide y un profármaco correspondiente que es un derivado de esteroide correspondiente; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el fármaco original y el profármaco correspondiente están presentes individualmente en una cantidad suficiente para un efecto farmacológico, y en el que: (a) el fármaco original es un esteroide seleccionado del grupo que consiste en esteroides anabólicos;... [Seguir leyendo]

1. Una composición para la administración transdérmica de un fármaco que da como resultado una mezcla que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que incluye un fármaco original que es un esteroide y un profármaco correspondiente que es un derivado de esteroide correspondiente; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el fármaco original y el profármaco correspondiente están presentes individualmente en una cantidad suficiente para un efecto farmacológico, y en el que: a) el fármaco original es un esteroide seleccionado del grupo que consiste en esteroides anabólicos; esteroides androgénicos; glucocorticoides; corticoides minerales; progestinas seleccionadas del grupo que consiste en alilestrenol, anagestona, desogestrel, dimetisterna, didragesterona, etisterona, etinodiol, gestodeno, haloprogesterona, 17-hidroxi-16-metileno-progesterona, 17alfa-hidroxiprogesterona, linestrenol, medroxiprogesterona, rnelengestrol, noretinodrel, norgesterona, norgestimato, nergestrel, norgestrienona, norvinisterona, pentagestrona, y trimigestona; y estrógenos seleccionados del grupo que consiste en hormonas estrogénicas conjugadas, equilenina, equilina, estriol, estrona, y estradiol etinílico; o b) el fármaco original es estradiol y el profármaco correspondiente se selecciona del grupo que consiste en enantato de estradiol, propionato de estradiol, hemisuccinato de estradiol (eutocol), undecilato de estradiol, y éteres de estradiol con un grupo en la posición 3 del anillo esteroide. 2. Una composición según lo que se reivindica en la reivindicación 1, en la que la composición posee una aparición del efecto terapéutico que es más larga o más corta que una composición idéntica que posee una cantidad farmacológicamente equivalente del fármaco original o profármaco sólo. 3. Una composición según lo que se reivindica en la reivindicación 1, en la que la composición posee un perfil de nivel en sangre que es diferente de una composición idéntica que posee una cantidad farmacológicamente equivalente del fármaco original o profármaco sólo. 4. Una composición según lo que se reivindica en la reivindicación 1, en la que la composición posee una tasa de permeación que es más rápida o más lenta que una composición idéntica que posee una cantidad farmacológicamente equivalente del fármaco original o profármaco solo. 5. Una composición según lo que se reivindica en la reivindicación 1, en la que la composición posee una duración del efecto terapéutico que es más larga o más corta que una composición que posee una cantidad farmacológicamente equivalente del fármaco original solo. 6. Una composición según lo que se reivindica en la reivindicación 1, en la que el profármaco correspondiente es más lipofílico que el fármaco original y el profármaco correspondiente posee una mayor tasa de permeación a través de la piel. 7. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el fármaco original es un esteroide que comprende un anillo esteroide con un grupo hidroxi libre en la posición 3, 11, o 17, y el profármaco correspondiente es un derivado de esteroide correspondiente donde el grupo hidroxi libre en la posición 3, 11 o 17 se hizo reaccionar con un resto reactivo de alcohol. 8. Una composición según lo que se reivindica en la reivindicación 7, en la que el fármaco original es un esteroide que comprende un anillo esteroide con un grupo hidroxi libre en la posición 17, y el profármaco correspondiente es un derivado de esteroide correspondiente donde el grupo hidroxi libre en la posición 17 se hizo reaccionar con un resto reactivo de alcohol. 9. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el punto de fusión del fármaco original y profármaco combinados es menor que el punto de fusión del fármaco original o profármaco solo. 10. Una composición según lo que se reivindica en la reivindicación 9, en la que el fármaco original es un esteroide que comprende un anillo esteroide con un grupo hidroxi libre en la posición 3, 11, o 17, y el profármaco correspondiente es un derivado de esteroide correspondiente donde el grupo hidroxi libre en la posición 3, 11 o 17 se hizo reaccionar con un resto reactivo de alcohol. 11. Una composición según lo que se reivindica en la reivindicación 9, en la que el fármaco original es estradiol y el 19   profármaco correspondiente es estradiol 17-enantato. 12. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el vehículo comprende un adhesivo sensible a la presión que incluye dos o más polímeros, y en la que la permeación del fármaco se ajusta mediante el cambio del tipo y/o proporciones de dos o más polímeros. 13. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la que el esteroide y el derivado de esteroide correspondiente están presentes en una relación peso/peso de 10:1 a 1:10 de esteroide: derivado de esteroide correspondiente. 14. Una composición en conformidad con la reivindicación 13 en la que la relación es 6:1 a 1:6. 15. Una composición en conformidad con la reivindicación 13 o reivindicación 14, en la que el derivado de esteroide correspondiente es un éster de esteroide. 16. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que la forma de dosificación es una composición flexible, finita que incluye al menos un polímero. 17. Una composición en conformidad con la reivindicación 16, en la que la composición flexible, finita comprende al menos uno de un polímero a base de acrílico y un polímero a base de silicona, 18. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, en la que la composición flexible, finita es un adhesivo sensible a la presión. 19. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en la que la composición además comprende un potenciador. 20. Una composición en conformidad con la reivindicación 19, en la que el potenciador comprende dipropilenglicol y uno o más de alcohol oleílico o ácido oleico. 21. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en la que el esteroide y el derivado de esteroide correspondiente están presentes en una cantidad de hasta 20 % en peso, en base a la composición total. 22. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en la que el esteroide y el derivado de esteroide correspondiente están presentes en una cantidad de hasta 10 % en peso, en base a la composición total. 23. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en la que el esteroide comprende una o más progestinas seleccionadas del grupo que consiste en alilestrenol, anagestona, desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, etisterona, etinodiol, gestodeno, haloprogesterona, 17-hidroxi-16-metilenoprogesterona, 17afa-hidroxiprogesterona, linestrenol, medroxiprogesterona, melengestrol, noretinodrel, norgesterona, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, norvinisterona, pentagestrona, y trimigestona. 24. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23, en la que la relación es 1:1 a 3:1. 25. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23, en la que la relación es 3:2 a 5:2. 26. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23, en la que la relación es aproximadamente 2:1. 27. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o 24-26, en la que el esteroide comprende uno o más esteroides anabólicos y esteroides androgénicos. 28. Una composición en conformidad con la reivindicación 27, en la que el esteroide comprende un esteroide anabólico seleccionado del grupo que consiste en androisoxazol, androstenediol, bolandiol, bolasterona, clostebol, etilestrenol, formildienolona, 4-hidroxi-19-nortestosterona, metandriol, metenolona, metiltrienolona, nandrolona, norboletona, oximesterona, estenbolona y trenbolona. 29. Una composición en conformidad con la reivindicación 27, en la que el esteroide comprende un esteroide androgénico seleccionado del grupo que consiste en boldenona, fluoximesterona, mestanolona, mesterolona,   metandrostenolona. 17-metiltestosterona, 17.alfa.-metiltestosterona 3-ciclopentil enol éter, noretandrolona, normetandrona, oxandrolona, oximesterona, oximetolona, prasterona, estanlolona, estanozolol, testosterona, testosterona 17-cloral hemiacetal y tiomesterona. 30. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en la que la composición además comprende un esteroide adicional. 31. Una composición en conformidad con la reivindicación 30, en la que el esteroide adicional es un estrógeno. 32. Una composición en conformidad con la reivindicación 31, en la que el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en hormonas estrogénicas conjugadas, equilenina, equilina, estradiol, benzoato de estradiol, estradiol 17.beta-cipionato, estriol, estrona, etinil estradiol y sus mezclas. 33. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 12-32, en la que el adhesivo sensible a la presión comprende al menos uno de un polímero a base de acrílico y un polímero a base de silicona, y la composición además comprende un potenciador y un agente inhibidor de cristales. 34. Una composición en conformidad con la reivindicación 33, en la que el potenciador incluye dipropilenglicol y alcohol oleílico, y el agente inhibidor de cristales incluye PVP. 35. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, que comprende un esteroide y un derivado de esteroide correspondiente para el uso en un método para potenciar la administración transdérmica de un fármaco esteroide, en la que el esteroide y el derivado de esteroide correspondiente están presentes en una relación peso/peso de 10:1 a 1:10 de esteroide: derivado de esteroide correspondiente. 36. Un método para fabricar una composición dérmica en conformidad con la reivindicación 15, que comprende formar una mezcla del esteroide, éster del derivado de esteroide y vehículo. 37. Una composición en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-34 formada mediante un proceso que comprende mezclar: una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho fármaco que comprende un esteroide y un derivado de esteroide correspondiente, en la que el esteroide y el derivado de esteroide correspondiente están presentes en una relación peso/peso de 10:1 a 1:10 de esteroide: derivado de esteroide correspondiente. 38. Una composición en conformidad con la reivindicación 1 para el uso como un producto farmacéutico. 21   22   23   24     26   27   28   29