Composiciones y métodos para tratar trastornos neurológicos.

Una composición basada en proteosoma para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico quees una enfermedad beta-amiloidal en un mamífero,

en el que la composición basada en proteosoma se selecciona de (a)un adyuvante basado en proteosoma que comprende (i) proteosomas de Neisseria sp. y (ii) un lipopolisacáridoendógeno o (b) un adyuvante basado en proteosoma que comprende (i) proteosomas de Neisseria sp. y (ii) unlipopolisacárido exógeno.

Composiciones y métodos para tratar trastornos neurológicos Campo de la invención Se describen composiciones útiles para tratar trastornos neurológicos incluyendo trastornos neurodegenerativos asociados con la agregación perjudicial de proteínas, plegamiento aberrante de proteínas y/o trastornos neurodegenerativos autoinmunes tales como enfermedades amilogénicas cerebrales. También se describen métodos para usar dichas composiciones.

Antecedentes de la invención Las enfermedades neurológicas se caracterizan generalmente por la pérdida de neuronas de una o más regiones del sistema nervioso central. Los ejemplos de enfermedades neurológicas incluyen enfermedad de Alzheimer, neurofibromatosis, enfermedad de Huntington, depresión, esclerosis lateral amiotrófica, Esclerosis Múltiple, ictus, enfermedad de Parkinson y demencia multi-infarto. Son complejas tanto en el origen como la progresión y se ha probado que son algunos de los tipos de enfermedades más difíciles de tratar. De hecho, para algunas enfermedades neurológicas, no existen fármacos disponibles que proporcionen un beneficio terapéutico significativo. La dificultad para proporcionar terapia es todavía más trágica dados los efectos devastadores que tienen estas enfermedades en sus víctimas.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno cerebral degenerativo caracterizado clínicamente por la pérdida progresiva de la memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional que da lugar gradualmente a un deterioro mental profundo y finalmente a la muerte. AD es una causa muy común de fallo mental progresivo (demencia) en los seres humanos ancianos y se cree que representa la cuarta causa médica más común de muerte en los Estados Unidos. Se ha observado AD en todas las razas y grupos étnicos en todo el mundo y presenta un problema importante de salud pública presente y futuro. Actualmente se estima que la enfermedad afecta aproximadamente a cuatro millones de individuos sólo en los Estados Unidos. Actualmente, AD es incurable. La administración de determinadas terapias se ha usado para tratar los síntomas de AD en los seres humanos. Sin embargo, actualmente no se conoce ningún tratamiento que prevenga eficazmente AD o revierta sus síntomas o curso en los seres humanos.

Los cerebros de los individuos con AD presentan lesiones características, denominadas placas seniles, y ovillos neurofibrilares. Las placas seniles características de AD se localizan lo más frecuentemente extracelularmente mientras que los ovillos neurofibrilares se localizan lo más frecuentemente intracelularmente. Grandes números de estas lesiones se encuentran generalmente en los pacientes con AD en varias áreas del cerebro humano importantes para la memoria y la función cognitiva. Algunas veces se encuentran números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida en los cerebros de seres humanos ancianos que no tienen AD clínica. El principal constituyente químico de las placas seniles y depósitos amiloides vasculares (angiopatía amiloide) característico de AD es una proteína designada péptido β-amiloide (Aβ) , que también puede referirse como βAP, AβP o β/A4. Las placas extracelulares que contienen Aβ pueden ser densas o difusas. Las placas densas se refieren frecuentemente como placas fibrilares. Aβ se purificó por primera vez y se publicó una secuencia de aminoácidos parcial por Glenner y Wong (1984) Biochem. Biophys. Res. Commun. 120: 885-890. El procedimiento de aislamiento y los datos de la secuencia para los primeros 28 aminoácidos se describen en Pat. U.S. No. 4.666.829. Las formas de Aβ que tienen aminoácidos más allá del número 40 se publicaron por primera vez por Kang et al. (1987) Nature 325: 733-736.

Neuropatológicamente, AD se caracteriza, en varios grados, por cuatro lesiones principales: a) depósitos intraneuronales, citoplásmicos de ovillos neurofibrilares (NFT) , b) depósitos amiloides parenquimáticos denominados placas neuríticas, c) amiloidosis Aβ cerebrovascular (por ejemplo, angiopatía amiloide) , y d) pérdida sináptica y neuronal. Uno de los eventos clave de AD es la deposición de amiloide (por ejemplo, péptido Aβ) como masas fibrosas insolubles (amiloidogénesis) lo que resulta en placas neuríticas extracelulares y depósitos alrededor de las paredes de los vasos sanguíneos cerebrales. El constituyente principal de las placas neuríticas y angiopatía amiloide cerebral es Aβ, aunque estos depósitos también pueden contener otras proteínas tales como glicosaminoglicanos y apolipoproteínas.

Solomon, B. et al. (1997) PNAS 94 (8) : 4109-1.2 mostraron que un anticuerpo monoclonal frente al extremo N de Aβ puede unirse a y disgregar ensamblajes preexistentes de péptido Aβ y/o prevenir la agregación de fibrillas in vitro y prevenir la toxicidad para cultivos de células neuronales. Schenk, D. et al., Nature 400 (6740) : 173-177 (1999) demostraron que la inmunización con β-amiloide atenuaba la patología semejante a la enfermedad de Alzheimer en ratones transgénicos PDAPP que sirven como un modelo animal para la deposición de β-amiloide y neuropatologías semejantes a la enfermedad de Alzheimer. Publicaron que la inmunización de animales jóvenes antes del inicio de las neuropatologías del tipo de la enfermedad de Alzheimer prevenía esencialmente el desarrollo de formación de placas βamiloides, distrofia neurítica y astrogliosis, mientras que se observó que el tratamiento en animales más viejos después

del inicio de neuropatologías del tipo de la enfermedad de Alzheimer reducía el grado y progresión de estas neuropatologías. Este efecto está mediado por anticuerpos, ya que se ha mostrado que los anticuerpos administrados periféricamente frente a Aβ reducen la carga amiloide parenquimática cerebral (Bard F. et al., (2000) Nat. Med. 6 (8) : 9169) . Además, la inmunización intranasal con Aβ1-40 recién solubilizado reduce la carga amiloide cerebral (Weiner, H.L. et al., (2000) Ann. Neuro. 48 (4) : 567-79) . Dos estudios, realizados por Morgan, D. et al., (2000) Nature 408 (6815) : 982-5; y Janus, C. et al., (2000) Nature 408 (6815) : 979-82, usando sistemas de modelos animales demostraron que una reducción inducida por vacunación de los depósitos amiloides cerebrales resultaba en mejoras cognitivas. Estudios adicionales han abordado varios aspectos del mismo tópico, incluyendo Dodart et al., (2002) Nat. Neuroscience 5 (5) : 452-7 y Kotilinek, L.A. et al., (2002) J. Neuroscience 22 (15) : 6331-5. Aunque la vacunación con Aβ ha mostrado algún éxito en varios estudios usando modelos animales de AD, los estudios clínicos en seres humanos inmunizados con péptidos Aβ 1-40/42 formulados en un adyuvante (QS21) terminaron debido a la alta ocurrencia de efectos secundarios perjudiciales y/o inaceptables tales como meningoencefalitis. Así, existe una necesidad de modalidades terapéuticamente aceptables para el tratamiento y/o prevención de AD y trastornos neurodegenerativos relacionados asociados con la agregación de proteínas.

Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por una respuesta inmune anormal dirigida a tejidos propios o autólogos. Tomando como base el tipo de respuesta inmune (o reacción inmune) implicada, las enfermedades autoinmunes en mamíferos pueden clasificarse generalmente en uno de dos tipos diferentes: trastornos mediados por células (es decir, mediados por células T) o mediados por anticuerpos. La Esclerosis Múltiple (MS) es una enfermedad autoinmune mediada por células T (Trapp et al. New Eng. J. Med. 338 (5) : 278 (1998) ) . Más de 1.000.000 de adultos jóvenes en todo el mundo entre las edades de treinta y cuarenta tienen MS. MS es la enfermedad más común del sistema nervioso central y es la causa más común de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. Patofisiológicamente, las células T circulantes autoreactivas median la mayor parte de la destrucción del sistema nervioso central observada en pacientes con MS (Rudick et al. New Eng. J. Med. 337: 1604 (1997) ) .

En MS, las células T reaccionan con la proteína básica de mielina (MBP) que es un componente de la mielina en el sistema nervioso central. La demostración de que las células T activadas específicas para MBP pueden aislarse de pacientes con MS apoya la propuesta de que MS es una enfermedad autoinmune en la que las células T destruyen el tejido neural propio o autólogo (Allegretta et al. Science: 247: 778 (1990) ) .

MS se trata actualmente con determinados agentes anti-inflamatorios e inmunosupresores, dichos agentes incluyen: (i) corticosteroides, que tienen tanto efectos inmunomoduladores como inmunosupresores; (ii) interferón-β; (iii) acetato... [Seguir leyendo]

1. Una composición basada en proteosoma para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico que es una enfermedad beta-amiloidal en un mamífero, en el que la composición basada en proteosoma se selecciona de (a) un adyuvante basado en proteosoma que comprende (i) proteosomas de Neisseria sp. y (ii) un lipopolisacárido endógeno o (b) un adyuvante basado en proteosoma que comprende (i) proteosomas de Neisseria sp. y (ii) un lipopolisacárido exógeno.

2. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 1 para el uso según la reivindicación 1 que comprende además acetato de glatiramer para uso en el tratamiento de la enfermedad beta-amiloidal en un mamífero, en el que el acetato de glatiramer está bien en la misma formulación con dicha composición basada en proteosoma o en una formulación separada.

3. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 1 o reivindicación 2 para el uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que dicha enfermedad beta-amiloidal comprende agregación perjudicial de proteínas.

4. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 3 para el uso según la reivindicación 3, en el que dicha enfermedad beta-amiloidal se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, enfermedad de Alzheimer de inicio tardío y enfermedad de Alzheimer pre-sintomática.

5. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 3 para el uso según la reivindicación 3, en el que el tratamiento de dicha enfermedad beta-amiloidal resulta en una reducción de péptido beta amiloide soluble o insoluble, y en el que dicho péptido beta amiloide insoluble comprende péptido beta amiloide fibrilar.

6. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 5 para el uso según la reivindicación 5, en el que dicho péptido beta amiloide es insoluble.

7. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 1 o reivindicación 2 para el uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que dicha enfermedad beta-amiloidal es la enfermedad de Alzheimer.

8. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 7 para el uso según la reivindicación 7, en el que el tratamiento de la enfermedad beta-amiloidal comprende prevenir una carga incrementada de beta-amiloide, mantener la carga actual de beta-amiloide o disminuir la carga de beta-amiloide en el cerebro.

9. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 8 para el uso según la reivindicación 8, en el que dicha carga beta-amiloide comprende carga de péptido beta amiloide total y en el que la carga de péptido beta amiloide total comprende carga de amiloide fibrilar.

10. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 1 para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho proteosoma y dicho lipopolisacárido exógeno se obtienen de (a) el mismo género de bacterias; o (b) diferentes géneros de bacterias.

11. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 1 para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho proteosoma es de Neisseria meningitidis y dicho lipopolisacárido es de Shigella flexneri.

12. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 1 o reivindicación 2 para el uso según la reivindicación 1

o reivindicación 2, que comprende además un diluyente, excipiente, estabilizador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición basada en proteosoma de la reivindicación 1 o reivindicación 2 para el uso según la reivindicación 1

o reivindicación 2, en el que la composición incita una respuesta independiente de anticuerpo en el mamífero.

14. Uso de una composición basada en proteosoma para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad

o trastorno neurológico que es una enfermedad beta-amiloidal en un mamífero, en el que la composición basada en proteosoma se selecciona de (a) un adyuvante basado en proteosoma que comprende (i) proteosomas de Neisseria sp. y (ii) un lipopolisacárido endógeno o (b) un adyuvante basado en proteosoma que comprende (i) proteosomas de Neisseria sp. y (ii) un lipopolisacárido exógeno.

15. Uso de una composición basada en proteosoma y una composición de acetato de glatiramer para preparar una preparación combinada para tratar una enfermedad o trastorno neurológico que es una enfermedad beta-amiloidal en un mamífero, en el que la composición basada en proteosoma se selecciona de (a) un adyuvante basado en proteosoma que comprende (i) proteosomas de Neisseria sp. y (ii) un lipopolisacárido endógeno o (b) un adyuvante basado en proteosoma que comprende (i) proteosomas de Neisseria sp. y (ii) un lipopolisacárido exógeno.

16. Uso según la reivindicación 14 o reivindicación 15, en el que la enfermedad beta-amiloidal comprende agregación perjudicial de proteínas.

17. Uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad beta-amiloidal que comprende agregación perjudicial de

proteínas se selecciona de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, enfermedad de Alzheimer de inicio tardío y 5 enfermedad de Alzheimer presintomática.

18. Uso según la reivindicación 16, en el que el tratamiento de la enfermedad beta-amiloidal resulta en una reducción del péptido beta amiloide soluble o insoluble y en el que el péptido beta amiloide insoluble comprende péptido beta amiloide fibrilar.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que el péptido beta amiloide es insoluble.

20. Uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad beta-amiloidal en la enfermedad de Alzheimer.

21. Uso según la reivindicación 16, en el que el tratamiento de la enfermedad beta-amiloidal comprende prevenir una carga incrementada de beta-amiloide, mantener la carga actual de beta-amiloide o disminuir la carga de beta-amiloide en el cerebro.

22. Uso según la reivindicación 21, en el que la carga beta-amiloide comprende carga de péptido beta amiloide total y en 15 el que la carga de péptido beta amiloide total comprende carga de amiloide fibrilar.

23. Uso según la reivindicación 22, en el que el proteosoma y el lipopolisacárido exógeno se obtienen de (a) el mismo género de bacterias; o (b) diferentes géneros de bacterias.

24. Uso según la reivindicación 23, en el que el proteosoma es de Neisseria meningitidis y el lipopolisacárido es de Shigella flexneri.

25. Uso según la reivindicación 14 o reivindicación 15, en el que la composición basada en proteosoma comprende además un diluyente, excipiente, estabilizador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

26. Uso según la reivindicación 14 o reivindicación 15, en el que el tratamiento de la enfermedad o trastorno neurológico comprende incitar una respuesta independiente de anticuerpo en el mamífero.