Composiciones y métodos para protección y regeneración del tejido cardiaco.

Una solución exenta de células que comprende un tampón y un péptido anfifílico autoensamblador quecomprende una secuencia de aminoácidos como se indica en SEQ ID NO:

1, en donde la solución exenta de célulascontiene más de 1% en peso del péptido y el péptido no está modificado para contener secuencias activas del factorde crecimiento derivado de las plaquetas, para uso en el tratamiento de una afección cardiaca, que comprendeadministrar en una cantidad terapéuticamente eficaz la solución exenta de células a un sitio de tejido cardiaco queha resultado lesionado debido a uno o más de fibrilación atrial, infarto agudo de miocardio, isquemia-reperfusión,enfermedad pericárdica, enfermedad cardiaca congénita, e insuficiencia cardiaca congestiva.

Composiciones y métodos para protección y regeneración del tejido cardiaco INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardiaca crónica es común y creciente en prevalencia (1) , y la enfermedad cardiaca isquémica es la causa principal de la insuficiencia cardiaca. El infarto agudo de miocardio (AMI) conocido comúnmente como ataque cardiaco ocurre cuando el suministro de sangre al corazón se interrumpe, causando necrosis o muerte del tejido cardiaco. El AMI es una urgencia médica, y es una causa principal de muerte tanto para hombres como para mujeres en todo el mundo. A pesar de las estrategias médicas actuales, de la intervención percutánea y la reperfusión quirúrgica de miocardio (2, 10, 11) queda mucho lugar para mejora.

La presentación clínica de pacientes con AMI varía desde dolor torácico leve a choque cardiógeno o muerte cardiaca repentina. El tratamiento puede ser con medicación (trombólisis) angioplastia o cirugía de bypass. Los tratamientos medicinales pueden incluir aspirina, agentes trombolíticos (estreptoquinasa, uroquinasa, alteplasa (activador del plasminógeno tisular recombinante, rtPA) , y reteplasa) , herapina, beta-bloqueantes, e inhibidores de la ACE. El objetivo del tratamiento inmediato es el restablecimiento del flujo sanguíneo normal en las arterias coronarias y perfusión tisular mejorada. Esto puede realizarse también con terapia trombolítica intravenosa o angioplastia directa. Pruebas clínicas han demostrado que la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) restablece el flujo más eficazmente y es el tratamiento de elección cuando se realiza por clínicos experimentados.

La falta de suministro de sangre o isquemia en el corazón es el problema esencial en el AMI; sin embargo, cuando se recupera el flujo sanguíneo puede producirse también lesión de reperfusión. La lesión de reperfusión hace referencia al deterioro del tejido cuando retorna el suministro de sangre a dicho tejido después de un periodo de isquemia. El deterioro de la lesión de reperfusión se debe en parte a la respuesta inflamatoria en el tejido dañado. Cuando se reanuda el flujo sanguíneo, los glóbulos blancos de la sangre transportados al área isquémica liberan una multitud de factores inflamatorios tales como interleuquinas así como la generación de radicales libres. El restablecimiento del flujo sanguíneo causa también deterioro de las proteínas celulares, el DNA y las membranas plasmáticas por la reintroducción de oxígeno y el deterioro de las membranas plasmáticas celulares causa la liberación de radicales libres adicionales. Se cree también que los radicales libres actúan indirectamente para estimular respuestas apoptóticas en los tejidos dañados.

Adicionalmente, la remodelación ventricular posterior a infarto es resultado de la pérdida neta de cardiomiocitos (19) y las técnicas para mejorar la viabilidad y/o el reclutamiento celular a la zona infartada podrían ser beneficiosas en la recuperación de la contractilidad cardiaca.

La promesa inicial del trasplante de células progenitoras para reparación y regeneración cardiaca, sin embargo, ha sido moderada por datos de pruebas clínicas ambiguos que muestran una recuperación mínima de la contractilidad del ventrículo izquierdo (mejora de 3% en la fracción de eyección ventricular izquierda en los grupos tratados frente a los grupos de control) , mejora de vida corta (ausencia de diferencia entre los grupos a lo largo de 18 meses) o ausencia total de diferencia. Adicionalmente, estudios realizados han demostrado que después del suministro por infusión intracoronaria, pocas de las células trasplantadas se retienen en el corazón al cabo de 48 horas (4) .

SUMARIO

La invención es como se expone en las reivindicaciones La presente invención proporciona, en diversos aspectos, un material de andamiaje sintético autoensamblador peptídico (SAP) sustancialmente exento de células, biocompatible y biodegradable, sintético denominado CardioMatrix. Los inventores han descubierto que los péptidos autoensambladores purificados pueden diseñarse en geles inyectables e implantables adecuados para uso en numerosas aplicaciones cardiacas. Los materiales CardioMatrix se utilizan para tratar tejido cardiaco que ha resultado lesionado debido a uno o más de AMI, enfermedad pericárdica, fibrilación atrial, isquemia-reperfusión, enfermedad cardiaca congénita, e insuficiencia cardiaca congestiva. Por ejemplo, en diversas realizaciones, la presente invención proporciona un beneficio terapéutico por reducir la magnitud del MI y las lesiones de reperfusión después de la inyección de CardioMatrix.

Como se utiliza en esta memoria, el término “CardioMatrix” hace referencia a SAP que comprende una secuencia RADARADARADARADA (SEQ. ID. NO.1) .

Como se utiliza en esta memoria, el término “afección cardiaca” incluye afecciones, enfermedades y lesiones cardiacas, etc. Como se utiliza en esta memoria las “afecciones cardiacas”, incluyen, pero sin carácter limitante, AMI, enfermedad valvular, enfermedad pericárdica, enfermedad cardiaca congénita, e insuficiencia cardiaca congestiva.

La presente invención proporciona una solución sustancialmente exenta de células que contiene más de aproximadamente 1% de CardioMatrix en peso, y con preferencia más de aproximadamente 3% de CardioMatrix en peso para uso en el tratamiento del tejido cardiaco que comprende inyección en el tejido a tratar. En diversas realizaciones, la solución comprende una solución de sacarosa que contiene una concentración fisiológicamente aceptable de sacarosa, v.g., una solución de sacarosa al 10% en peso. La solución puede contener uno o más tampones aceptables para llevar la solución a un pH fisiológico aceptable (v.g. pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8, 5) antes de introducir la solución CardioMatrix en un individuo. En diversas realizaciones, este uso proporciona tratamiento, al menos en parte, por uno o más de: suministro local de NO formado a partir de LA, y promueve la formación de óxido nítrico (NO) en respuesta a estímulos fisiológicos y/o patológicos por CardioMatrix.

En diversas realizaciones, la presente invención proporciona una solución sustancialmente exenta de células que contiene más de aproximadamente 1% de CardioMatrix en peso, y con preferencia más de aproximadamente 3% de CardioMatrix en peso para uso en el tratamiento de un infarto que comprende inyección en un infarto. En diversas realizaciones, la solución comprende una solución de sacarosa que contiene una concentración fisiológicamente aceptable de sacarosa, v.g., una solución de sacarosa al 10% en peso. La solución puede contener uno o más tampones aceptables para llevar la solución a un pH fisiológico aceptable (v.g., pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8, 5) antes de introducir la solución CardioMatrix en un individuo.

Se describen también métodos para el tratamiento de uno o más de hipertensión, choque séptico, neurodegeneración, artritis, y asma por inyección en un tejido a tratar de una solución sustancialmente exenta de células que contiene más de aproximadamente 1% de CardioMatrix en peso (y con preferencia más de aproximadamente 3% de CardioMatrix en peso) que proporciona tratamiento, al menos en parte, por uno o más de: suministro local de NO formado a partir de LA, y promueve la formación de óxido nítrico (NO) en respuesta a estímulos fisiológicos y/o patológicos por CardioMatrix.

En diversos aspectos, los usos presentes comprenden proporcionar un efecto cardio-protector y/o cardioregenerativo por administración local de una solución sustancialmente exenta de células que contiene más de aproximadamente 1% de CardioMatrix en peso, y con preferencia más de aproximadamente 3% de CardioMatrix en peso.

Los anteriores y otros aspectos, realizaciones, y características de las presentes invenciones pueden ser comprendidos más plenamente a partir de la descripción y los dibujos que siguen.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1. Presenta información acerca del cambio en la Fracción de Eyección Ventricular Izquierda % entre el día 3 y el día 28 después de isquemia-reperfusión (a) totales de grupo y (b) por animal en cada grupo. El grupo de 3% CardioMatrix exhibe una mejora estadísticamente significativa con respecto a los controles el día 28. Las LVEFs representadas gráficamente por animal el día 3 y el día 28 demuestran las tendencias en mejora de los grupos de 3% y 1%.

Figura 2. Presenta información acerca del registro histopatológico y el análisis fotográfico del corazón de la rata con vehículo solo (a) y 3% CardioMatrix (b) . El registro para el tamaño del infarto o adelgazamiento de la pared –... [Seguir leyendo]

1. Una solución exenta de células que comprende un tampón y un péptido anfifílico autoensamblador que comprende una secuencia de aminoácidos como se indica en SEQ ID NO: 1, en donde la solución exenta de células contiene más de 1% en peso del péptido y el péptido no está modificado para contener secuencias activas del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, para uso en el tratamiento de una afección cardiaca, que comprende administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz la solución exenta de células a un sitio de tejido cardiaco que ha resultado lesionado debido a uno o más de fibrilación atrial, infarto agudo de miocardio, isquemia-reperfusión, enfermedad pericárdica, enfermedad cardiaca congénita, e insuficiencia cardiaca congestiva.

2. La solución para el uso de la reivindicación 1, en donde el paso de administración comprende administrar el péptido autoensamblador en una cantidad suficiente para reducir uno o más de infarto de miocardio, expansión de infarto, estrés de la pared ventricular, y fibrilación atrial.

3. La solución para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el paso de administración comprende suministrar localmente óxido nítrico al sitio de lesión del tejido cardiaco y/o al tejido a tratar.

4. La solución para el uso de la reivindicación 3, en donde el óxido nítrico se suministra localmente por uno o más de formación a partir de la secuencia peptídica de L-arginina (LA) presente en el péptido autoensamblador y formación 20 en respuesta a un estímulo proporcionado por el péptido autoensamblador.

5. La solución para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el paso de administración comprende inyectar el péptido anfifílico autoensamblador en el tejido cardiaco.

6. La solución para el uso de la reivindicación 1, en donde la solución exenta de células contiene más de 3% en peso de un péptido anfifílico autoensamblador constituido por una secuencia RADARADARADARADA (SEQ. ID. NO. 1) .

7. La solución para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la solución exenta de células 30 comprende una concentración fisiológicamente aceptable de sacarosa.