Composiciones farmacéuticas de bendamustina para liofilización.
Un procedimiento de preparación de una preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato de bendamustinaque comprende
a) disolver bendamustina o clorhidrato de bendamustina en una concentración estabilizante de terc-butanolque comprende entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 100% (v/v) de terc-butanol para formar unadisolución de pre-liofilización;
y
b) liofilizar la disolución de pre-liofilización;
en el que la preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato de bendamustina contiene no más deaproximadamente el 0,9% (porcentaje en área de bendamustina o clorhidrato de bendamustina) de HP1:**Fórmula**
en el tiempo cero después de la reconstitución de la preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato debendamustina.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/001308.
Solicitante: CEPHALON, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 41 MOORES ROAD, P.O. BOX 4011 FRAZER, PA 19355 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: BRITTAIN,JASON EDWARD, FRANKLIN,JOE CRAIG.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
- A61K47/10 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Alcoholes; Fenoles; Sus sales, p. ej. glicerol; Polietilenglicoles [PEG]; Poloxámeros; Éteres alquílicos PEG/POE.
- A61K9/19 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › liofilizados.
PDF original: ES-2405611_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Composiciones farmacéuticas de bendamustina para liofilización DESCRIPCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diversos estados de enfermedad, especialmente enfermedades neoplásicas y enfermedades autoinmunitarias. Particularmente, se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden mostazas de nitrógeno, particularmente la mostaza de nitrógeno bendamustina, por ejemplo, HCl de bendamustina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La siguiente descripción incluye información que puede ser útil en el entendimiento de la presente invención. No es una admisión de que cualquier información tal sea técnica anterior, o relevante, para las invenciones presentemente reivindicadas, o que cualquier publicación citada específicamente o implícitamente sea técnica anterior.
Debido a su alta reactividad en disoluciones acuosas, las mostazas de nitrógeno son difíciles de formular como productos farmacéuticos y se suministran frecuentemente para administración en una forma liofilizada que requiere reconstitución, normalmente en agua, por personal hospitalario experto antes de la administración. Una vez en disolución acuosa, las mostazas de nitrógeno se someten a degradación mediante hidrólisis, por tanto, el producto reconstituido debe administrarse a un paciente tan pronto como sea posible después de su reconstitución.
La bendamustina, (ácido 4-{5-[bis (2-cloroetil) amino]-1-metil-2-bencimidazolil}butírico, es una estructura atípica con un anillo de bencimidazol cuya estructura incluye una mostaza de nitrógeno activa (véase la Fórmula I, que muestra clorhidrato de bendamustina) .
La bendamustina se sintetizó inicialmente en 1963 en la República democrática alemana (RDA) y estuvo disponible de 1971 a 1992 en esa localización bajo el nombre Cytostasan®. Desde entonces se ha comercializado en Alemania con la marca registrada Ribomustin®. Se ha usado ampliamente en Alemania para tratar leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple y cáncer de mama.
Debido a su degradación en disoluciones acuosas (como otras mostazas de nitrógeno) , la bendamustina se suministra como un producto liofilizado. La presente formulación liofilizada de bendamustina (Ribomustin®) contiene clorhidrato de bendamustina y manitol en una forma liofilizada estéril como un polvo blanco para uso intravenoso tras reconstitución. El liofilizado preparado es inestable cuando se expone a la luz. Por tanto, el producto se almacena en botellas de vidrio marrón o de color ámbar. La presente formulación liofilizada de bendamustina contiene productos de degradación que pueden producirse durante la fabricación del principio activo y/o durante el procedimiento de liofilización para preparar el producto terminado.
Actualmente, la bendamustina se formula como un polvo liofilizado para inyección con 100 mg de fármaco por vial de 50 ml o 25 mg de fármaco por vial de 20 ml. Los viales se abren y se reconstituyen en el momento más próximo posible a la administración del paciente. El producto se reconstituye con 40 ml (para la presentación de 100 mg) o 10 ml (para la presentación de 25 mg) de agua estéril para inyección. El producto reconstituido se diluye adicionalmente en 500 ml, c.s.p., de 0, 9% de cloruro sódico para inyección. La vía de administración es por infusión intravenosa durante 30 a 60 minutos.
Tras la reconstitución con 40 ml de agua estéril para inyección, los viales de bendamustina son estables durante un periodo de 7 horas bajo almacenamiento a temperatura ambiente o durante 6 días tras almacenamiento a 2-8ºC. La disolución de mezcla de 500 ml debe administrarse al paciente en el plazo de 7 horas desde la reconstitución del vial (suponiendo almacenamiento a temperatura ambiente de la mezcla) .
La reconstitución del presente polvo liofilizado de bendamustina es difícil. Informes de la clínica indican que la reconstitución puede requerir al menos quince minutos y puede requerir incluso hasta treinta minutos. Además de ser incómoda y requerir mucho tiempo para el profesional sanitario responsable de reconstituir el producto, la exposición prolongada de la bendamustina al agua durante el procedimiento de reconstitución aumenta las posibilidades de pérdida de potencia y formación de impurezas debido a la hidrólisis del producto por agua.
Por tanto, existe la necesidad de formulaciones liofilizadas de bendamustina que sean más fáciles de reconstituir y que tengan un mejor perfil de impurezas que las presentes formulaciones de liofilizado (polvo liofilizado) de 5 bendamustina.
La patente alemana (RDA) nº 34727 desvela un procedimiento de preparación de ácidos w-[5-bis- (l-cloroetil) amino-bencimidazolil- (2) ]-alcanocarboxílicos sustituidos en la posición 1.
La patente alemana (RDA) nº 80967 desvela una preparación inyectable de clorhidrato de ácido y-[1-metil-5-bis- (lcloroetil) -amino-bencimidazolil- (2) ]-butírico.
La patente alemana (RDA) nº 159877 desvela un procedimiento para preparar ácido 4-[1-metil-5-bis (2cloroetil) amino-bencimidazolil-2) -butírico.
La patente alemana (RDA) nº 159289 desvela una disolución inyectable de bendamustina.
La monografía de producto de la bendamustina Ribomustin® (actualizada 1/2002) http://www.ribosepharm.de/pdf/ribomusfin_bendamustin/productmonograph.pdf proporciona información sobre Ribomustin® que incluye descripción del producto.
Ni y col. informan de que la nitrosourea SarCNU fue más estable en terc-butanol puro que en ácido acético puro, sulfóxido de dimetilo, metilhidroxi, agua o en mezclas de TBA/agua (Ni y col. (2001) Intl. J. Phamaceutics 226:39-46) .
La ciclofosfamida liofilizada se conoce en la técnica, véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 5.418.223; 5.413.995; 5.268.368; 5.227.374; 5.130.305; 4.659.699; 4.537.883; y 5.066.647.
La mostaza de nitrógeno liofilizada ifosfamida se desvela en la publicación internacional nº WO 2003/066027; patentes de EE.UU. nº 6.613.927; 5.750.131; 5.972.912; 5.227.373; y 5.204.335.
Teagarden y col. desvelan formulaciones liofilizadas de prostaglandina E-1 preparadas disolviendo PGE-1 en una disolución de lactosa y alcohol terc-butílico (patente de EE.UU. nº 5.770.230) .
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato de bendamustina; una formulación para la liofilización que comprende bendamustina o clorhidrato de bendamustina y una composición farmacéutica pre-liofilizada de bendamustina como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Se desvela una composición farmacéutica de bendamustina que contiene no más de aproximadamente el 0, 5% a aproximadamente el 0, 9% (porcentaje en área de bendamustina) de HP1, como se muestra en la Fórmula II
en el momento de la liberación o cuando la HP1 es la cantidad de HP1 presente en el tiempo cero después de la reconstitución de una composición farmacéutica liofilizada de bendamustina como se describe en el presente documento.
Se desvela una preparación liofilizada de bendamustina que contiene no más de aproximadamente el 0, 1% a aproximadamente el 0, 3% de dímero de bendamustina como se muestra en la Fórmula III en la liberación o en el tiempo cero después de la reconstitución Se desvela una preparación liofilizada de bendamustina que contiene no más de aproximadamente el 0, 5%, preferentemente el 0, 15% a aproximadamente el 0, 5%, de éster etílico de bendamustina, como se muestra en la Fórmula IV en la liberación o en el tiempo cero después de la reconstitución
Se desvela una forma de dosificación farmacéutica que incluye una composición farmacéutica de bendamustina que contiene no más de aproximadamente el 0, 5% a aproximadamente el 0, 9% de HP1, preferentemente no más de aproximadamente el 0, 50%, preferentemente no más de aproximadamente el 0, 45%, más preferentemente no más de aproximadamente el 0, 40%, más preferentemente no más de aproximadamente el 0, 35%, incluso más preferentemente no más del 0, 30%, en la que HP1 es la cantidad de HP1 presente en la liberación o en el tiempo cero después de la reconstitución de una preparación liofilizada de bendamustina.
La invención también desvela procedimientos para preparar una preparación liofilizada de bendamustina que incluye disolver bendamustina en una concentración estabilizante de un disolvente de alcohol de entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 100% (v/v) de alcohol para formar una disolución de pre-liofilización; y liofilizar la disolución... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento de preparación de una preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato de bendamustina que comprende a) disolver bendamustina o clorhidrato de bendamustina en una concentración estabilizante de terc-butanol que comprende entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 100% (v/v) de terc-butanol para formar una disolución de pre-liofilización; y
b) liofilizar la disolución de pre-liofilización; en el que la preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato de bendamustina contiene no más de 10 aproximadamente el 0, 9% (porcentaje en área de bendamustina o clorhidrato de bendamustina) de HP1:
en el tiempo cero después de la reconstitución de la preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato de 15 bendamustina.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho terc-butanol está a una concentración de aproximadamente el 20% al 30%.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho terc-butanol está a una concentración de aproximadamente el 30%.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la disolución de pre-liofilización comprende aproximadamente 15
mg/ml de clorhidrato de bendamustina, aproximadamente 25, 5 mg/ml de manitol, aproximadamente 30% (v/v) de 25 terc-butanol, y agua.
5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa b) comprende i) congelar la disolución de pre-liofilización a una temperatura por debajo de aproximadamente -40ºC para formar una disolución congelada; 30 ii) mantener la disolución congelada a o por debajo de -40ºC durante al menos 2 horas; iii) elevar la disolución congelada a una temperatura de secado primario entre aproximadamente -40ºC y
aproximadamente -10ºC para formar una disolución secada; iv) mantener durante aproximadamente 10 a aproximadamente 70 horas; v) elevar la disolución secada a una temperatura de secado secundario entre aproximadamente 25ºC y
aproximadamente 40ºC; y vi) mantener durante aproximadamente 5 a aproximadamente 40 horas para formar la preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato de bendamustina.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa b) comprende: 40 i) congelar la disolución de pre-liofilización a aproximadamente -50ºC para formar una disolución congelada; ii) mantener la disolución congelada a aproximadamente -50ºC durante al menos 2 horas a aproximadamente 4 horas; iii) elevar a una temperatura de secado primario entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente -12ºC para formar una disolución secada; 45 iv) mantener a una temperatura de secado primario durante aproximadamente 10 a aproximadamente 48 horas; v) elevar la disolución secada a una temperatura de secado secundario entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 40ºC; y
vi) mantener a una temperatura de secado secundario durante al menos 5 horas hasta aproximadamente 50 20 horas.
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato de bendamustina contiene no más de aproximadamente el 0, 5% de HP1, preferentemente aproximadamente el 0, 4% de HP1, en el tiempo cero después de la reconstitución de la 55 preparación liofilizada de bendamustina o clorhidrato de bendamustina.
8. Una formulación para la liofilización que comprende bendamustina o clorhidrato de bendamustina a una concentración de aproximadamente 15 mg/ml, manitol a una concentración de aproximadamente 25, 5 mg/ml, alcohol terc-butílico a una concentración de aproximadamente 30% (v/v) , y agua.
9. Una composición farmacéutica pre-liofilizada de bendamustina que comprende aproximadamente 15 mg/ml de clorhidrato de bendamustina, aproximadamente 25, 5 mg/ml de manitol, aproximadamente 30% (v/v) de alcohol tercbutílico, y agua.
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