Composiciones de monoglicéridos de ácidos grasos.

Una composición para usar en el tratamiento o la profilaxis por vía tópica de una afección fúngica causada porTrichophyton rubrum en un paciente,

en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectivade un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general Ia:**Fórmula**

en la que R es un grupo acilo de cadena ramificada o de cadena lineal, que tiene de 4 a 22 átomos de carbono, y unvehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un segundo agentefarmacéuticamente activo.

Composiciones de monoglicéridos de ácidos grasos Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas tópicas usadas en el tratamiento o la prevención de 5 una infección causada por hongos.

Antecedentes de la invención Las infecciones fúngicas de la uña (conocidas como onicomicosis) y de la piel adyacente son antiestéticas y, el ciertos casos, pueden provocar la pérdida de la uña. Estas infecciones están causadas por dermatofitos, Candida y hongos no dermatofíticos. Dermatofitos habituales que infectan la uña y la piel adyacente incluyen Trichophyton rubrum y Trichophyton mentagrophytes.

Las opciones de tratamiento actuales de la onicomicosis incluyen tratamiento oral con terbinafina, itraconazol, griseofulvina o fluconazol. Las opciones alternativas incluyen el tratamiento tópico con amorolfina o ciclopirox. Una de estas composiciones tópicas se describe en el documento US 4.957.730 que da a conocer un barniz de uñas que comprende un componente que forma una película insoluble en agua y un derivado de 1-hidroxi-2-piridona (tal como ciclopirox) .

El documento US 6.455.592, concedido a Laugier et al., da a conocer una composición que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de hidrocloruro de terbinafina, un medio disolvente que comprende agua y al menos un alcanol C2-C8 de cadena lineal o ramificada, y un agente de penetración hidrófilo.

La Solicitud de Patente Publicada de EE.UU. Nº 2003/0190340, concedida a Bohn et al., describe una preparación 20 que comprende un agente hidrófilo formador de gel, agua y un compuesto tal como 1-hidroxi-4-metil-6-ciclohexil2 (1H) -piridona.

La Solicitud de Patente Publicada de EE.UU. Nº 2004/0028721, concedida a Colombo et al., describe películas de capa única para la administración dérmica o transdérmica de ingredientes activos, que comprenden un ingrediente activo, un agente formador de película y un polímero adhesivo hidrófilo.

El documento US 6.596.763, concedido a Thormar et al., describe el uso de lípidos, incluida moncaprina, para el tratamiento de infecciones de HSV-1 (virus del herpes simple-1) .

El documento alemán DE 19540465 A1, concedido a Wolf et al., describe ésteres de ácidos monocarboxílicos de mono-, di- y triglicerol como agentes antimicóticos para el tratamiento de infecciones de levaduras, específicamente de Pityrosporum ovale.

Persiste en la técnica la necesidad de composiciones tópicas que sean eficaces para tratar o prevenir las onicomicosis y otras afecciones fúngicas. La presente invención aborda estas necesidades.

Compendio de la invención Según un aspecto, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento o la profilaxis por vía tópica de una afección fúngica causada por Trichophyton rubrum, que comprende una cantidad 35 terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general Ia en la cual R es un grupo acilo de cadena ramificada o de cadena lineal, que tiene de 4 a 22 átomos de carbono (es decir, -C (O) -C4-22) , y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un segundo agente farmacéuticamente activo.

Según un aspecto adicional, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para usar en un método para el tratamiento o la profilaxis de una afección fúngica causada por Trichophyton rubrum en un paciente, en donde el método comprende aplicar al paciente, por vía tópica, una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula Ia en la cual R es un grupo acilo de cadena ramificada o de cadena lineal, que tiene de 4 a 22 átomos de carbono (es decir, -C (O) -C4-22) , y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un segundo agente farmacéuticamente activo.

Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de las composiciones descritas en este documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una afección fúngica causada por Trichophyton rubrum.

Breve descripción de los dibujos Figura 1 muestra las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de diversos compuestos antifúngicos en cultivos líquidos (caldo) de Trichophyton rubrum y Trichophyton mentagrophytes según se describe en el Ejemplo 1. “P”

indica que el cultivo fue positivo para el crecimiento del hongo, es decir, se encontraron más de 2 colonias por placa; “-“ indica que no se observó crecimiento.

Figura 2 identifica la viabilidad de Trichophyton rubrum en el Modelo de Uña Infectada (que se describe en el Ejemplo 2) después de la aplicación del barniz de uñas de 1-monocaprina preparado de acuerdo con el Ejemplo 3, y del barniz de uñas PENLAC®, junto con placebo y muestras de control. Las barras representan la media ± EEM, n =

6.

Descripción detallada de la invención Según un aspecto, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para usar en el tratamiento o la profilaxis por vía tópica de una afección fúngica causada por Trichophyton rubrum, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general Ia en la cual R es un grupo acilo de cadena ramificada o de cadena lineal, que tiene de 4 a 22 átomos de carbono (es decir, -C (O) -C4-22) , y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un segundo agente farmacéuticamente activo.

Según un aspecto adicional, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para usar en un método para el tratamiento o la profilaxis de una afección fúngica causada por Trichophyton rubrum, en donde el método comprende aplicar al paciente, por vía tópica, una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula Ia en la cual R es un grupo acilo de cadena ramificada o de cadena lineal, que tiene de 4 a 22 átomos de carbono (es decir, -C (O) -C4-22) , y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un segundo agente farmacéuticamente activo.

Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de las composiciones descritas en este documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una afección fúngica causada por Trichophyton rubrum.

Según una realización, R es un grupo acilo de cadena ramificada o de cadena lineal, que tiene de 8 a 14 átomos de carbono (es decir, -C (O) -C8-14) .

En otra realización, R es un grupo acilo de cadena lineal, que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, seleccionado del grupo consistente en: -C (O) -C7H15 (C8 de ácido octanoico) , -C (O) -C8H17 (C9 de ácido nonanoico) , -C (O) -C9H19 (C10 de ácido decanoico) ,

-C (O) -C10H21 (C11 de ácido undecanoico) , -C (O) -C11H23 (C12 de ácido dodecanoico) , -C (O) -C12H25 (C13 de ácido tridecanoico) , y

-C (O) -C13H27 (C14 de ácido tetradecanoico) .

En otra realización, R es un grupo acilo de cadena lineal, seleccionado del grupo consistente en -C (O) -C9H19 (C10) , 20 C (O) -C10H21 (C11) y -C (O) -C11H23 (C12) .

En una realización, R es -C (O) -C9H19. En otra realización, R es -C (O) -C10H21. En otra realización, R es -C (O) -C11H23. Según una realización adicional, la composición comprende un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula

general (Ia) . Según todavía otra realización, la composición comprende un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general (Ia) , y R es un grupo acilo de cadena lineal que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, seleccionado del grupo consistente en: -C (O) -C7H15 (C8 de ácido octanoico) ,

- C (O) -C8H17 (C9 de ácido nonanoico) , -C (O) -C9H19 (C10 de ácido decanoico) , -C (O) -C10H21 (C11 de ácido undecanoico) , -C (O) -C11H23 (C12 de ácido dodecanoico) , -C (O) -C12H25 (C13 de ácido tridecanoico) , y 4

-C (O) -C13H27 (C14 de ácido tetradecanoico) .

Según todavía otra realización, la composición comprende un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general (Ia) , y R es un grupo acilo de cadena lineal seleccionado del grupo consistente en -C (O) -C9H19 (C10) , -C (O) -C10H21 (C11) y -C (O) -C11H23 (C12) . Es decir, según esta realización, el monoéster de ácido graso de glicerol se selecciona del grupo consistente en 1-decanoil-rac-glicerol (C10) , 1-undecanoil-rac-glicerol (C11) y 1-lauroil-racglicerol (C12) .

En una realización, la composición... [Seguir leyendo]

1. Una composición para usar en el tratamiento o la profilaxis por vía tópica de una afección fúngica causada por Trichophyton rubrum en un paciente, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de glicerol de la fórmula general Ia:

en la que R es un grupo acilo de cadena ramificada o de cadena lineal, que tiene de 4 a 22 átomos de carbono, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un segundo agente farmacéuticamente activo.

2. La composición para usar según la reivindicación 1, en la que R es un grupo acilo de cadena lineal que tiene de 8

a 14 átomos de carbono seleccionados del grupo consistente en -C (O) -C7H15, -C (O) -C8H17, -C (O) -C9H19, -C (O) -C10H21, -C (O) -C11H23, -C (O) -C12H25, y -C (O) -C13H27.

3. La composición para usar según las reivindicaciones 1 o 2, en la que R es un grupo acilo de cadena lineal que es -C (O) -C9H19.

4. La composición para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el monoéster de ácido 15 graso de glicerol está presente en una cantidad de 0, 1% a 20% en peso.

5. La composición para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición es un barniz para uñas.

6. La composición para usar según la reivindicación 5, en la que la composición es un barniz de uñas y comprende, además, al menos un disolvente volátil y un componente formador de película.

7. La composición para usar según la reivindicación 6, en la que el al menos un disolvente volátil es una mezcla de acetato etílico y etanol.

8. La composición para usar según las reivindicaciones 6 o 7, en la que el componente formador de película es el éster butílico del copolímero de PVM/MA.

9. La composición para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición es una 25 espuma en aerosol.

10. La composición para usar según la reivindicación 9, en la que la composición es una espuma en aerosol y comprende, además, agua, un componente tensioactivo, y un propelente.

11. La composición para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición comprende un segundo agente farmacéuticamente activo, preferiblemente albaconazol.

12. La composición para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la afección fúngica se selecciona del grupo consistente en tiña del pie, tiña crural, dermatofisis y onicomicosis.

13. La composición para usar según la reivindicación 12, en la que la afección fúngica es onicomicosis.

Ingrediente Activo Ciclopirox Terbinafina HCl Nitrato de Econazol Tioconazol Ketoconazol Ácido fusárico Monocaprina 1:2 1:4 1:8 1:16 1:32 1:64 1:128 1:256

1000 !g/ml - 500 !g/ml - 250 !g/ml - 125 !g/ml - 62, 5 !g/ml - 31, 3 !g/ml - 15, 6 !g/ml 7, 8 !g/ml 3, 9 !g/ml P Organismo T. rubrum

- - - - - - - - - - - - - - P - T. mentagrophytes T. rubrum

- - - - - - - - - - - - - - - - - - T. mentagrophytes T. rubrum

- - - - - - - - - - - - - - - - -P T. mentagrophytes T. rubrum

- - - - - - - - - - - - - - P P T. mentagrophytes T. rubrum

- - - - - - - - P P T. mentagrophytes T. rubrum

- - - - - P P T. mentagrophytes T. rubrum

- - - P T. mentagrophytes

Figura 1