Composición para administración transdérmica.

Una composición que comprende una dosis eficaz de un racemato o una sustancia ópticamente activa de 1-(benzofuran-2-il)-2-propilaminopentano representada por la fórmula (1) siguiente o una sal farmacológicamente aceptablede los mismos **Fórmula**y un vehículo para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,

enfermedad de Parkinson, depresión, psicosiso drogodependencia, en la que la composición es para administrarse por vía transdérmica.

Composición para administración transdérmica

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición que comprende una dosis efectiva de un racemato o una sustancia ópticamente activa de 1- (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano, representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, psicosis o drogodependencia, en la que la composición debe ser administrada transdérmicamente.

Antecedentes de la técnica Un racemato o una sustancia ópticamente activa del presente compuesto 1- (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene un excelente efecto CAE/SAE (potenciador de la actividad catecolaminérgica y serotoninérgica) que es un efecto potenciador de la actividad catecolaminérgica por una exocitosis dependiente de voltaje, diferente de la acción promotora de liberación de tipo sustitución de catecolamina y, por lo tanto, caracterizada porque es difícil inducir el agotamiento de amina en los terminales nerviosos de catecolaminas y la liberación de catecolamina excesiva observada en los inhibidores de monoamina oxidasa convencionales, inhibidores de captación de catecolaminas y psicoestimulantes, tales como anfetamina (véase los documentos no patente 1 y 2) . En consecuencia, el presente compuesto presenta un excelente efecto como un antidepresivo, fármaco psicoactivo, fármaco antiparkinsoniano o fármaco anti-Alzheimer, seguro y útil, con menos problemas, tales como efectos adversos, incluyendo aumento anormal en la actividad de comportamiento (acción excitatoria) , neurotoxicidad en el sistema nervioso central y alteración de la capacidad de respuesta en pacientes (documento de patente 1) . Se revela que una configuración R de su isómero tiene una actividad farmacológica particularmente excelente en comparación con la de una configuración S de su isómero (+) o su racemato (documento de patente 2) , es prometedora como agente terapéutico para la drogodependencia (documento de patente 3) , y tiene una excelente acción antiapoptótica en la protección celular y la supresión de la muerte celular (documento de patente 4) . Además, las preparaciones para la absorción percutánea de 4- (2-metil-1-imidazolil) -2, 2difenilbutilamida, como el ingrediente activo, son conocidas por el documento de patente 5.

Documento de Patente 1: WO1999/07667 (EP-A-0957080)

Documento de Patente 2: WO2000/26204

Documento de Patente 3: WO2006/057211

Documento de Patente 4: JP-A 2003-89643

Documento de Patente 5: WO 2006/082888 (EP-A-1844773)

Documento no Patente 1: J. Knoll et al., Brit. J. Pharm. 128 (8) :1723-32 (1999)

Documento no Patente 2: K. Magyar et al.; Eur. J. of Drug Metabolisms and Pharmacokinetics 27 (3) :157-161 (2002)

Divulgación de la invención Problemas a resolver por la invención Generalmente, un fármaco es administrado principalmente como un fármaco oral. Para exhibir su efecto, sin embargo, la biodisponibilidad de su ingrediente activo se convierte en un problema. Normalmente, el fármaco oral se administra con el propósito de que su ingrediente activo sea absorbido en sitios en los órganos digestivos, desde el estómago al intestino delgado o el colon. Por lo tanto, en el caso del fármaco oral, su ingrediente activo después de la absorción a través de los órganos digestivos, tales como el estómago, el intestino delgado y el colon pasará, antes de la circulación sistémica, una circulación inicial a través del hígado, donde el ingrediente activo es sometido a un metabolismo hepático denominado un efecto de primer paso, cuyo resultado es una reducción de su biodisponibilidad.

Debido a una reducción en una dosis eficaz por el efecto de primer paso, a veces, el fármaco oral debería ser administrado en una dosis que es de varias veces a varias decenas de veces mayor que su dosis originalmente necesaria.

La administración del fármaco en una dosis tan grande puede conducir a un aumento en sus metabolitos, como subproductos originalmente no deseados o a un aumento anormal en el nivel en sangre del ingrediente activo en pacientes raros con deficiencia de las enzimas metabolizadoras hepáticas. Dicho aumento de subproductos y aumento anormal en el nivel en sangre del ingrediente activo en el fármaco pueden causar el desarrollo de efectos adversos inesperados.

Por otro lado, una inyección es excelente como agente de administración, la cual, a diferencia del fármaco oral, puede eludir el efecto de primer paso en el hígado y mejorar la biodisponibilidad. Sin embargo, la inyección es un agente que hace que el nivel en sangre de su ingrediente activo cambie fácil y rápidamente tras la administración y hace que la invasión del cuerpo sea inevitable después de la administración. Por lo tanto, cuando la inyección no se proporciona adecuadamente, puede causar infecciones y daños, generando, de esta manera, dolores o cargas físicas a los pacientes. Además, el tratamiento para la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la drogodependencia se extiende, frecuentemente, durante un tiempo prolongado, pero cuando debe administrarse un agente parenteral invasivo, tal como una inyección, el paciente debe visitar con frecuencia un hospital cada vez que se somete a la administración ya que, normalmente, es necesaria la administración por un médico o una enfermera y, por lo tanto, el paciente es sometido a la restricción de su actividad diaria durante un largo período de tiempo y tiene un problema importante en la calidad de vida (QOL) del paciente.

Medios para resolver el problema Los presentes inventores realizaron un amplio estudio. Como resultado, los presentes inventores encontraron que el presente compuesto tiene una inesperadamente excelente permeabilidad mucosa y cutánea, sin invasión de la piel y la membrana mucosa, y muestra una alta transferibilidad al cerebro, que es su sitio objetivo original. En base a este descubrimiento, los presentes inventores realizaron un estudio adicional y completaron la presente invención, que ha resuelto los problemas de la inyección y el fármaco oral descritos anteriormente.

En otras palabras, la presente invención se refiere a una composición que comprende una dosis efectiva de un racemato

o una sustancia ópticamente activa de 1- (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano representado por la fórmula (1) siguiente

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un vehículo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, psicosis o dependencia de drogas, en la que la composición debe administrarse transdérmicamente.

El presente compuesto, 1- (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano, ocurre como una configuración R de la sustancia ópticamente activa, es decir, (-) -1- (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano y una configuración S de la sustancia ópticamente activa, es decir, (+) -1- (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano. El compuesto de la presente invención puede ser una mezcla de sus sustancias o racematos puros ópticamente activos u otra mezcla, pero de manera particularmente preferente, es la sustancia (-) -1- (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano ópticamente activa.

Los procedimientos para producir el presente compuesto son conocidos. Por ejemplo, el documento W01999/07667 divulga un procedimiento para la producción de sus racematos, y los documentos WO2000/26204 y WO2001/07704 divulgan un procedimiento de obtención de sus sustancias ópticamente activas.

La sal farmacológicamente aceptable del presente compuesto incluye, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido metanosulfónico, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido glucónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido cítrico y ácido mandélico, entre los cuales el clorhidrato es particularmente preferente.

El presente compuesto puede ser una base libre o la sal farmacológicamente aceptable, pero preferentemente se mantiene en el estado de una base libre en una preparación, debido a que, generalmente, la base libre es superior a la sal con respecto a la permeabilidad de la piel y la membrana mucosa.

Para mantener el presente compuesto en el estado de una base libre en una preparación, la base libre puede ser usada 3

como un ingrediente farmacéutico activo en una preparación, o la sal puede ser usada como un ingrediente farmacéutico activo y, antes o después de la formulación, puede ser neutraliza... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una dosis eficaz de un racemato o una sustancia ópticamente activa de 1 (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano representada por la fórmula (1) siguiente o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos y un vehículo para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, psicosis o drogodependencia, en la que la composición es para administrarse por vía transdérmica.

2. Composición que comprende una dosis eficaz de un racemato o una sustancia ópticamente activa de 1- (benzofuran-2il) -2-propilaminopentano para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, psicosis o drogodependencia según la reivindicación 1, en la que el 1- (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano es (-) -1

(benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano ópticamente activo.

3. Composición que comprende una dosis eficaz de un racemato o una sustancia ópticamente activa de 1- (benzofuran-2il) -2-propilaminopentano para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, psicosis o drogodependencia según la reivindicación 1 ó 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es un clorhidrato.

4. Composición que comprende una dosis eficaz de un racemato o una sustancia ópticamente activa de 1- (benzofuran-2il) -2-propilaminopentano para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, psicosis o drogodependencia según la reivindicación 1 ó 2, en la que el 1- (benzofuran-2-il) -2-propilaminopentano es mantenido en un estado de base libre.

5. Composición que comprende una dosis eficaz de un racemato o una sustancia ópticamente activa de 1- (benzofuran-2

il) -2-propilaminopentano para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, psicosis o drogodependencia según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición es una forma de dosificación de una preparación adhesiva.