Compuestos de fórmula general I:

en la que X es oxígeno o azufre o un grupo NR7;

R1 es alquilo C3-C8 o alquilo C1-C8 substituido por fenilo o fenoxi, tanto el fenoxi como el fenilo estando sustituidos, opcionalmente, por uno o más de entre flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6;

R2,

R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, trifluorometilo hidroxi, o alcoxi C1-C6;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C8;

R5,

R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3, lineal o ramificado;

Het es un grupo heteromonocíclico, saturado o insaturado, de cinco a siete miembros, o un grupo heterobicíclico, saturado o insaturado, de ocho a diez miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados, independientemente, de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos grupos mono- o bicíclicos sustituidos, opcionalmente, por alquilo C1 -C6, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C6;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que:

• Het no puede ser indol, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, cromano, cuando R5 y R6 son ambos hidrógeno, o 2piridilo;

• cuando R1 no está sustituido o está sustituido con bencilo, y R2 y R3 son hidrógeno, halógeno o alcoxi, R4 es distinto de hidrógeno;

• cuando R1 es propilo o butilo, R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno y R4 es hidrógeno, metilo o etilo, Het no puede ser 1, 4-benzodioxano;

• cuando X- R1 es un grupo para butiloxi y R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, Het no puede ser 2-tiofenilo o 4- (2, 2'dimetil) -piranilo;

• cuando X- R1 es un grupo orto heptiloxi u octiloxi y R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, Het no puede ser 2-furilo

• cuando X- R1 es un grupo orto O- (CH2) m-p-CF3-fenilo, en la que m es un número entero de 1 a 3, y R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno, Het no puede ser piridilo.

Heterociclos de bencilaminoalquileno sustituidos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I

en la que X es oxígeno o azufre o un grupo NR7;

R1 es alquilo C3-C8, o alquilo C1-C8 substituido por fenoxi o fenilo, estando sustituido el fenoxi o el fenilo, opcionalmente, por uno o más de entre flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6;

R2, R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, o alcoxi C1-C6;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C8;

R5, R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo;

R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C3, lineal o ramificado;

Het es un grupo heteromonocíclico, saturado o insaturado, de cinco a siete miembros, o un grupo heterobicíclico, saturado o insaturado, de ocho a diez miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos grupos mono- o bicíclicos sustituidos, opcionalmente, por alquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C6;

y las sales farmacéuticamente aceptables, que son activas como moduladores de los canales de sodio y/o calcio y/o como inhibidores selectivos de MAO-B y, por lo tanto, son útiles en la prevención, el alivio y la curación de una amplia gama de patologías, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedades neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urológicas, metabólicas y gastrointestinales, en las que se ha descrito que los mecanismos anteriores juegan un papel patológico.

Antecedentes de la invención

Antecedentes químicos

El documento WO 02/49993 divulga derivados heterocíclicos aril-sustituidos y el uso de dichos compuestos en el tratamiento de una diversidad de trastornos inflamatorios y del sistema inmunológico. La patente US No. 4.145.439 describe bencil fenil éteres y su uso para combatir artrópodos, nematodos, hongos y bacterias. El documento WO 03/37865 describe la preparación de piridiniletil aminas y amidas y su uso como fármacos anticancerígenos. El documento WO 01/14331 describe la preparación de 4-amino-1-bencilpiperidinas (piperazinas) como agentes antimaláricos. En la patente US No. 5.318.988 se describen 2-aminometil-cromanos conjuntamente con su uso en el tratamiento de enfermedades del SNC. En J. Indian Chem. Soc. 1987, 64, 169-171, se informa acerca de la síntesis de benzodioxolanoetilaminas. En Armyanskii Khimicheskii Zhurnal 1968, 21, 509-514, se describe la síntesis de derivados de benzodioxano como posibles sustancias adrenolíticas. En el documento WO 96/20191, se describe la preparación de derivados de 3- (Naril y N-heterociclilaminometil) -indol y su uso contra enfermedades del SNC. En la patente FR 2.181.559 se describen derivados indol y su uso como agentes anticonvulsivos y analgésicos. En el documento WO 94/26738 se describen derivados y análogos de benzofuranilurea como inhibidores de ACAT. En el documento EP 534246 se describen derivados de bencilamino y su uso como agentes antiarrítmicos. En el documento WO 01/12604, se describen derivados de 2-piridilo como fungicidas.

Antecedentes biológicos

Es bien conocido que los canales de sodio juegan un papel importante en la red neuronal, transmitiendo impulsos eléctricos rápidamente a lo largo de las células y las redes celulares, coordinando, de esta manera, procesos superiores que van desde la locomoción a la cognición. Estos canales son grandes proteínas transmembrana, que son capaces de cambiar entre estados diferentes para permitir una permeabilidad selectiva para los iones de sodio. Para este proceso se necesita un potencial de acción para despolarizar la membrana y, por lo tanto, estos canales son controlados por voltaje. En los últimos años, se ha desarrollado una comprensión mucho mejor de los canales de sodio y los fármacos que interactúan con los mismos.

Ha quedado claro que una serie de fármacos, que tienen un mecanismo de acción desconocido, actúan en realidad modulando la conductancia de los canales de sodio, incluyendo anestésicos locales, antiarrítmicos de clase I y anticonvulsivos. Los bloqueadores de los canales de sodio neuronales han encontrado aplicación con su uso en el tratamiento de epilepsia (fenitoína y carbamazepina) , trastorno bipolar (lamotrigina) , prevención de neurodegeneración, y en la reducción del dolor neuropático. Diversos fármacos antiepilépticos que estabilizan la excitabilidad neuronal son eficaces en el dolor neuropático (gabapentina) .

Además, se ha observado también un aumento en la expresión o la actividad de los canales de sodio en diversos modelos de dolor inflamatorio, lo que sugiere un papel de los canales de sodio en el dolor inflamatorio.

Los canales de calcio son proteínas de múltiples sub-unidades, que abarcan la membrana, que permiten la entrada controlada de iones de calcio en las células desde el fluido extracelular. Normalmente, los canales de calcio son dependientes del voltaje y se hace referencia a los mismos como canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) . Los VSCCs se encuentran en todo el sistema nervioso de los mamíferos, donde regulan actividades tan diversas como la excitabilidad celular, la liberación de transmisores, el metabolismo intracelular, la actividad neurosecretora y la expresión génica. Todas las células "excitables" en los animales, tales como las neuronas del sistema nervioso central (SNC) , las células de los nervios periféricos y las células musculares, incluidas las de los músculos esqueléticos, los músculos cardíacos y los músculos lisos arteriales y venosos tienen canales de calcio dependientes de voltaje. Los canales de calcio desempeñan un papel central en la regulación de los niveles intracelulares de iones de calcio que son importantes para la viabilidad y la función celular. Las concentraciones intracelulares de iones calcio están implicadas en una serie de procesos vitales en los animales, tales como la liberación de neurotransmisores, la contracción muscular, la actividad marcapasos y la secreción de hormonas. Se cree que los canales de calcio son relevantes en ciertos estados de enfermedad. Se cree que una serie de compuestos útiles en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares en mamíferos, incluyendo seres humanos, ejercen sus efectos beneficiosos modulando las funciones de los canales de calcio dependientes de voltaje presentes en el músculo liso cardíaco y/o vascular. Los compuestos con actividad frente a los canales de calcio han estado implicados también en el tratamiento del dolor. En particular, se cree que los canales de calcio, de tipo N, (Cav2.2) , responsables de la regulación de neurotransmisores, desempeñan un papel importante en la transmisión nociceptiva, tanto por su distribución en los tejidos, como por los resultados de diversos estudios farmacológicos. Esta hipótesis ha sido validada en la clínica por Zinocotide, un péptido derivado del veneno del caracol marino, Conus Magus. Una limitación en el uso terapéutico de este péptido es que tiene que ser administrado por vía intratecal en los seres humanos (Bowersox S. S. y Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658) .

La monoamina oxidasa (MAO) es una proteína integral de la membrana mitocondrial externa y desempeña un papel importante en la inactivación in vivo de aminas derivadas de la dieta y biogénicas, tanto en el SNC como en los tejidos y neuronas periféricas. Se distinguen dos enzimas MAO en base a sus preferencias de substrato y a su sensibilidad a la inhibición por el inhibidor de MAO, clorgilina:

• MAO de tipo A (MAO-A) , que en el SNC humano es responsable de la desaminación de la serotonina y la noradrenalina. Las mayores concentraciones de MAO-A se encuentran en las neuronas catecolaminérgicas del locus ceruleus;

• MAO-B, que es responsable principalmente del catabolismo de la dopamina. En contraste con el cerebro de rata, la MAO-B es la forma principal en el SNC del conejillo de indias y del ser humano. Las altas concentraciones de MAO-B se encuentran en las neuronas serotoninérgicas del núcleo rafe y el hipotálamo posterior. La MAO-B nigral se encuentra principalmente en las células gliales.

La actividad de MAO-B (pero no la de MAO-A) en el SNC aumenta con la edad, tanto en seres humanos como en animales, quizás como resultado de la proliferación de células gliales asociada con la pérdida neuronal. También se ha informado acerca de niveles incrementados de MAO-B en placas de Alzheimer.... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general I:

en la que X es oxígeno o azufre o un grupo NR7; R1 es alquilo C3-C8 o alquilo C1-C8 substituido por fenilo o fenoxi, tanto el fenoxi como el fenilo estando sustituidos, opcionalmente, por uno o más de entre flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6; R2, R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, trifluorometilo hidroxi, o alcoxi C1-C6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C8; R5, R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3, lineal o ramificado; Het es un grupo heteromonocíclico, saturado o insaturado, de cinco a siete miembros, o un grupo heterobicíclico, saturado o insaturado, de ocho a diez miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados, independientemente, de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos grupos mono- o bicíclicos sustituidos, opcionalmente, por alquilo C1 -C6, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C6;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que:

• Het no puede ser indol, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, cromano, cuando R5 y R6 son ambos hidrógeno, o 2piridilo;

• cuando R1 no está sustituido o está sustituido con bencilo, y R2 y R3 son hidrógeno, halógeno o alcoxi, R4 es distinto de hidrógeno;

• cuando R1 es propilo o butilo, R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno y R4 es hidrógeno, metilo o etilo, Het no puede ser 1, 4-benzodioxano;

• cuando X- R1 es un grupo para butiloxi y R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, Het no puede ser 2-tiofenilo o 4- (2, 2'dimetil) -piranilo;

• cuando X- R1 es un grupo orto heptiloxi u octiloxi y R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, Het no puede ser 2-furilo

• cuando X- R1 es un grupo orto O- (CH2) m-p-CF3-fenilo, en la que m es un número entero de 1 a 3, y R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno, Het no puede ser piridilo.

2. Uso de los compuestos de fórmula I en la que R1 es alquilo C3-C8 o alquilo C1-C8 substituido por fenilo o fenoxi, tanto el fenoxi como el fenilo estando sustituidos, opcionalmente, por uno o más de entre flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6; R2, R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, trifluorometilo hidroxi, o alcoxi C1-C6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C8; R5, R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3, lineal o ramificado; X es oxígeno o azufre o un grupo NR7; Het es un grupo heteromonocíclico, saturado o insaturado, de cinco a siete miembros, o un grupo heterobicíclico, saturado o insaturado, de ocho a diez miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados, independientemente, de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos grupos mono- o bicíclicos sustituidos, opcionalmente, por alquilo C1 -C6, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C6;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que:

• Het no puede ser un indol, cromano, cuando R5 y R6 son ambos hidrógeno;

• cuando X- R1 es un grupo orto O- (CH2) m-p-CF3-fenilo, en la que m es un número entero de 1 a 3, y R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno, Het no puede ser piridilo

y las sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento que tiene actividad moduladora de los canales de sodio y/o calcio y actividad inhibidora selectiva de MAO-B y, por lo tanto, útiles para la prevención, alivio y curación de una amplia gama de patologías, incluyendo pero sin limitarse a, enfermedades neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urológicas, metabólicas y gastrointestinales

3. Uso de compuestos según la reivindicación 2, en el que R1 es bencilo o alquilo C5-C8, R4, R5 y R6 son hidrógeno o alquilo C1-C3, X es oxígeno y Het es furano, tetrahidrofurano, isoxazol, oxazol, tiofeno, pirano, dioxano, no sustituido o sustituido con alquilo C1-C3.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 2, seleccionado de entre el grupo que consiste en: (4-pentiloxi-bencil) - (furan-2-ilmetil) -amina; (4-heptiloxi-bencil) - (furan-2-ilmetil) -amina; (R) (4-pentiloxi-bencil) - (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (S) (4-pentiloxi-bencil) - (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (R) (4-heptiloxi-bencil) - (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (S) (4-heptiloxi-bencil) - (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (R) (4-pentiloxi-bencil) - (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -amina; (S) (4-pentiloxi-bencil) - (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -amina;

(R) (4-heptiloxi-bencil) - (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -amina; (S) (4-heptiloxi-bencil) - (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -amina; (4-benciloxi-bencil) - (furan-2-ilmetil) -amina; (4-benciloxi-bencil) - (5-metil-furan-2-ilmetil) -amina; [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (furan-2-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (furan-2-ilmetil) -amina; [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (5-metil-furan-2-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (5-metil-furan-2-ilmetil) -amina; (R) (4-benciloxi-bencil) -[1- (furan-2-il) -1-etil]-amina; (S) (4-benciloxi-bencil) -[1- (furan-2-il) -1-etil]-amina; [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]-[1- (furan-2-il) -1-etil]-amina; (4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]-[1- (furan-2-il) -1-etil]-amina; (R) (4-benciloxi-bencil) - (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (S) (4-benciloxi-bencil) - (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (R) [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (S) [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (R) [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (S) [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amina; (R) [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -amina; (S) [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -amina; (R) [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -amina; (S) [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -amina; (4-benciloxi-bencil) - (1, 4-dioxan-2-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (pirido-2-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (pirido-3-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (pirido-4-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (imidazol-2-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (1-metil-imidazol-2-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (5-metil-1H-triazol-2-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (4-metil-tiazol-2-ilmetil) -amina; (4-benciloxi-bencil) - (isoxazol-5-ilmetil) -amina; [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (isoxazol-5-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (isoxazol-5-ilmetil) -amina; (4-benciloxi-bencil) - (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -amina; [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -amina; [4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (3-metil-isoxazol-5-ilmetil) -amina;

(4-benciloxi-bencil) - (oxazol-2-ilmetil) -amina;

[4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (oxazol-2-ilmetil) -amina;

[4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (oxazol-2-ilmetil) -amina;

(4-benciloxi-bencil) - (oxazol-5-ilmetil) -amina;

[4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (oxazol-5-ilmetil) -amina;

[4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (oxazol-5-ilmetil) -amina;

(4-benciloxi-bencil) - (tiofen-2-ilmetil) -amina;

[2- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (tiofen-2-ilmetil) -amina;

[2- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (tiofen-2-ilmetil) -amina;

[3- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (tiofen-2-ilmetil) -amina;

[3- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (tiofen-2-ilmetil) -amina;

[4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (tiofen-2-ilmetil) -amina;

[4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (tiofen-2-ilmetil) -amina;

[2- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (benzo[b]furan-2-ilmetil) -amina;

[3- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (benzo[b]furan-2-ilmetil) -amina;

[4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (benzo[b]furan-2-ilmetil) -amina;

(R) [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (dihidro-benzo[b]furan-2-ilmetil) -amina;

(S) [4- (3-fluoro-benciloxi) -bencil]- (dihidro-benzo[b]furan-2-ilmetil) -amina:

[4- (3-cloro-benciloxi) -bencil]- (bencimidazol-2-ilmetil) -amina;

bien como un único isómero o bien como una mezcla de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el procedimiento:

a) una reacción de un compuesto de fórmula II

en la que R1, R2, R3 y X son tal como se han definido en la reivindicación 1 con compuestos de fórmula III, en presencia de un agente reductor en la que R4, R5, R6 y Het son tal como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de un agente reductor o b) una reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV, en la que R1, R2, R3 y X son tal como se han definido anteriormente e Y es un átomo halógeno o un grupo O-EWG, en el que EWG significa un grupo aceptor de electrones, capaz de transformar el oxígeno al que están vinculados, en un buen grupo saliente y, si se desea, convertir un compuesto de la invención en otro compuesto de la invención y/o, si se desea, convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable y/o, si se desea, convertir una sal en un compuesto libre.

6. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, además de un portador y/o diluyente adecuado y, 10 opcionalmente, otros agentes terapéuticos.

7. Compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como una sustancia terapéutica activa.