Composición farmacéutica que comprende una pasta de endurecimiento in situ, su fabricación y uso.

Composician farmaceutica que comprende una pasta de endurecimiento in situ que comprende:

un plastificante, que es un liquido organic° biocompatible soluble en agua o miscible en agua, un polimero insoluble en agua, que es biocompatible, biodegradable, y/o biorresorbible y soluble en el plastificante, un material de relleno sOlido insoluble en agua, que es insoluble en el plasfificante, en la que la pasta, que es inyectable y estable en su envase, es capaz de endurecerse in situ para formar un implante solid° tras el contacto con el medio acuoso o fluido corporal, en la que dicho plasfificante es polietilenglicol (PEG) 400, PEG 200, PEG 300, PEG 600, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, alcanoles C2 a C6, propilenglicol, solcetal, acetona, acetato de metilo, acetato de efilo, lactato de etilo, metil etil cetona, dimetilformamida, dimetilsulfaxido, dimefilsulfona, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfaxido, acid° oleico, carbonato de propileno, triacetina, N,N-dietil-m-toluamida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona o mezclas de los mismos.

Composición farmacéutica que comprende una pasta de endurecimiento in situ, su fabricación y uso Se desarrolló una composición farmacéutica que comprende una pasta de endurecimiento in situ, que contiene un plastificante soluble o miscible en agua que es un disolvente orgánico, un material de relleno insoluble en agua, orgánico o inorgánico y un polimero insoluble en agua. La pasta es una formulación inyectable y moldeable, estable que presenta, una vez endurecida in situ, propiedades de andamiaje. La pasta puede usarse además como sistema de administración para un agente activo en el campo de la regeneración tisular.

La adición de un material de relleno generador de poros soluble en agua como agente contra la formación de piel aumenta la formación de poros con tamaños de poro de diámetros suficientes para la infiltración celular.

La pasta endurecida es lo suficientemente estable mecanicamente como para usarse como matriz de sustitución de hueso y cartílago asi como regeneración de ligamento, tensión o tratamiento de enfermedades periodontales. Todos los componentes son totalmente biocompatibles, preferiblemente biorresorbibles y certificados para la aplicación parenteral. La liberación sostenida de péptidos y proteínas puede modularse por la composición y el diseño del procedimiento.

La invención engloba una composición farmacéutica que comprende la pasta de la invención e ilustra el uso de dicha pasta para la preparación de una composición farmacéutica que va a usarse para el aumento óseo, para tratar defectos óseos, para tratar una enfermedad discal traumática y degenerativa, para tratar la dehiscencia ósea o que va a usarse para la elevación del suelo sinusal, regeneración de ligamiento y tensión incluyendo reparación periodontal.

Antecedentes tecnológícos En el campo de la tecnología farmacéutica, muchos materiales diferentes se han evaluado ya y/o están todavía en el proceso de mejorarse adicionalmente para su uso como material de sustitución de hueso (injerto óseo) , debido a la amplia variedad de requisitos que deben cumplir los materiales. Dependiendo de la indicación, un sustituto de injerto óseo ideal debe tener las siguientes propiedades, inicialmente moldeable y fácil de conformar y administrar, pero estable mecánicamente a lo largo del tiempo de manera similar al hueso endógeno para hacer de puente en defectos óseos, rellenar cavidades o para el aumento óseo, preferiblemente, el material debe poder producir endurecimiento in situ para poderse aplicar mediante aplicaciones mínimamente invasivas. El material debe ser biocompatible, preferiblemente biodegradable y biorresorbible y promover la adhesión y proliferación celular. Debe tener una porosidad interconectada para permitir el crecimiento de células para permitir una unión al tejido óseo circundante (osteoconductividad) . Además, el material debe poder actuar como portador para factores de crecimiento óseo (BMP) para la liberación controlada de estas proteínas para introducir la formación de hueso (osteoinductividad) . De manera ideal, la proteina dentro del material está protegida frente la degradación proteolítica y por lavado en el sitio de implantación. Finalmente, el material debe ser de origen sintético para evitar infecciones y reacciones inmunológicas, debe estar disponible en cuanto a su acceso y ser de calidad reproducible. De manera ideal, los materiales sustitutos de hueso sintético deben ser claramente visibles en exámenes radiográficos para inspeccionar el proceso de consolidación y determinar la cantidad y la masa de formación de nuevo hueso.

No obstante, hasta ahora no existe ningún material, que pueda satisfacer todos estos requisitos de un material preferible.

Debido a la necesidad médica de injertos óseos artificiales y a la disponibilidad limitada de hueso autólogo, comúnmente están en uso diferentes materiales. Los más prominentes son los fosfatos de calcio y polímeros biorresorbibles del tipo de PLGA.

Material a base de fosfatos de calcio Diversos fosfatos de calcio tales como beta-fosfato de tricalcio (Ca3 (P04) 2) (beta-TCP) , alfa-fosfato de tricalcio (alfaTCP) e hidroxiapatita (CalO (P04) 6 (OH) z) (HA) han mostrado ser eficaces como materiales de sustitución de hueso. El beta-TCP, por ejemplo, es adecuado tanto como diversos granulados como en trozos (bloques) para el tratamiento de defectos óseos. Los materiales de sustitución de hueso que contienen fosfato de calcio se usan habitualmente cuando la regeneración del hueso ya no es posible o es posible únicamente con dificultades. Además, se usan materiales de sustitución de hueso cuando la formación de hueso adicional es un requisito previo para un ajuste posterior de un implante. Los fosfatos de calcio presentan un efecto osteoconductivo, es decir representan una estructura inerte que facilita la migración de células desde el hueso vecino. La presencia de huesos o diferentes células mesenquimatosas, sin embargo, es una condición previa para la nueva formación de huesos.

La adición de astillas de hueso autólogo puede aumentar significativamente el efecto de los fosfatos de calcio. Estas astillas de huesos no son sólo osteoconductivas, sino también osteoinductivas, es decir producen la transformación de células madre mesenquimatosas no diferenciadas en osteoblastos y condrocitos. Por motivos de seguridad, se prefieren las astillas de hueso autógeno a las preparaciones alogénicas o xenogénicas. El uso de huesos autógenos, sin embargo, siempre implica un segundo procedimiento quirúrgico, lo que es incómodo para el paciente y es de

acceso limitado. Además, las biopsias de material de injerto óseo autólogo tienen varias desventajas incluyendo dolor posoperatorio y complicaciones en la recogida del injerto.

5 Además de los gránulos y bloques sólidos mencionados anteriormente, los cementos de fosfato de calcio (CPC) representan una enorme clase adicional de materiales a base de fosfato de calcio. Se administran mediante inyección o rascador en el defecto óseo como pasta moldeable, pueden adaptarse al sitio del defecto y se vuelven sólidos tras un periodo de tiempo (Oriessens el al., 2002) .

10 Uno de los primeros CPC de autoendurecimiento consiste en fosfato de tetracalcio (TTCP) y fosfato de dicalcio anhidro (OCPA) (Chow el al., 2000) . Estos componentes reaccionan en presencia de agua para formar hidroxiapatita como producto final de la reacción de fraguado del cemento. Las reacciones son o bien endotérmicas o bien exotérmicas. Las reacciones exotérmicas generan suficiente calor para degenerar proteínas osteogénicas, mientras que las reacciones de fraguado endotérmicas impiden la lesión térmica en el tejido circundante.

Debido a que la hidroxiapatita se forma en un entorno acuoso, es más similar a apatitas biológicas que a hidroxiapatita formada mediante procedimientos a alta temperatura. Como consecuencia, el CPC es osteoconductivo y experimenta osteointegración rápidamente (Chemg el al., 1997) .

15 20 Aunque los CPC parecen tener varias ventajas con respecto a los biomateriales de fosfato de calcio usados actualmente, una limitación aparente es su tiempo de endurecimiento relativamente largo asociado con el efecto de lavado explicado más adelante (Cherng el al., 1997) . En los últimos años, se ha desarrollado un CPC adicional que contiene alfa-fosfato de tricalcio (alfa-TCP) y carbonato de calcio (CaCO, ) , fosfato de monocalcio (MCPA) , fosfato de monocalcio monohidratado (MCPM) , fosfato de dicalcio dihidratado (OC PO) o OCPA y Ca (OH) , (Takagi el al., 2003) . Sin embargo, la mayor parte de los CPC disponibles comercialmente desarrollados en los últimos años tienen alfaTCP como el reactante principal con diferentes tamaños de particula de la fase de polvo inicial. Los productos disponibles comercialmente incluyen Biobon® (a-BSM) , Biocement O y H, Biofill®, Bonesource®, Calcibon®, Cementek®, Mimics Biopex® y Norian® SRS® (Oriessens el al., 2002) .

25 El alfa-BSM (ETEX Corporation, Cambridge, MA) se compone principalmente de dos fosfatos de calcio, el primero un fosfato de calcio amorfo (ACP) con una razón Ca/P de 1, 54, el segundo un fosfato de dicalcio dihidratado (OCPO, o brushita) . El material es un sustituto de hueso inyectable que se endurece a la temperatura corporal (37'C) en el plazo de aproximadamente 20 minutos tras mezclarse con agua o una solución salina, formando una fase de hidroxiapatita escasamente cristalina.

30 Otra pasta de CPC es el Norian® SRS® (sistema de reparación esquelética) , que es un cemento de apatita carbonatada de endurecimiento rápido, inyectable usado para rellenar defectos en zonas de hueso esponjoso comprometido durante la restauración o el aumento del esqueleto. El Norian SRS... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende una pasta de endurecimiento in situ que comprende:

un plastificante, que es un liquido orgánico biocompatible soluble en agua o miscible en agua,

un polimero insoluble en agua, que es biocompatible, biodegradable, y/o biorresorbible y soluble en el

5 plastificante,

un material de relleno sólido insoluble en agua, que es insoluble en el plastificante,

en la que la pasta, que es inyectable y estable en su envase, es capaz de endurecerse in situ para formar

un implante sólido tras el contacto con el medio acuoso o fluido corporal,

en la que dicho plastificante es polietilenglicol (PEG) 400, PEG 200, PEG 300, PEG 600, 1, 3-butanodiol,

10 aceite de ricino, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, alcanoles C2 a C6, propilenglicol, solcetal, acetona,

acetato de metilo, acetato de etilo, lactato de etilo, metil etil cetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,

dimetilsulfona, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, carbonato de propileno,

triacetina, N, N-dietil-m-toluamida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona o mezclas de los mismos.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el poli mero insoluble en agua es poli (alfa

15 hidroxiácidos) , poli (ortoésteres) , poli (anhidridos) , pOli (aminoácidos) , poli (ácido glicólico) (PGA) , poli (ácido

láctico) (PlLA) , poli (D, l) -ácido láctico (PDlLA) , pOli (ácido lác\ico-co-glicólico) (PlGA) , copolimeros de

poli (ácido láctico-co-glicólico) -polietilenglicol (PlGA-PEG) , poli (ácido 3-hidroxibutirico) (P (3-HB) ) , poli (ácido

3-hidroxivalérico) P (3-HV) , poli (p-dioxanona) (PDS) , poli (épsilon-caprolactona) (PCl) , pOlianhidrido (PA)

poliortoéster, polietileno (PE) , polipropileno (PP) , poli (tereftalato de etileno) (PET) , poliglactina, poliamida

20 (PA) , poli (metacrilato de metilo) (PMMA) , poli (metacrilato de hidroximetilo) (PHEMA) , poli (cloruro de vinilo)

(PVC) , poli (alcohol vinilico) (PVA) , politetrafluoretileno (PTFE) , polieteretercetona (PEEK) , polisulfona

(PSU) , polivinilpirrolidona, pOliuretano, polisiloxano, o copolimeros, terpolimeros, copolimeros de bloque,

combinaciones o mezclas de los mismos.

3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 2, que comprende además una cantidad eficaz de

25 un material de relleno generador de poros soluble en agua.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el material de relleno generador de poros

soluble en agua comprende uno o más de un

agente de hinchamiento, preferiblemente derivados de celulosa;

tensioactivo, preferiblemente copolimeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; o

30 agente porógeno tal como trehalosa, manitol, sacarosa, sorbitol, aminoácidos fisiológicos, por ejemplo

glicina, glutamina, arginina, citrato de sodio, succinato de sodio y fosfatos de sodio, cloruro de sodio,

polivinilpirrolidona (PVP) , PEG sólidos tales como PEG 4000, PEG 10000, hidrogenocarbonato de sodio,

sulfato de calcio o quitosano; o

gas o agente de formación de gas tal como carbonato de calcio o hidrogenocarbonato de sodio.

5. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 3 y 4, en el que el material de relleno generador de poros soluble en agua comprende alginato de sodio, ami lasa, amilopec\ina, almidón, ácido hialurónico, hialuronato de sodio, gelatina, colágeno, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, sal de calcio de carboximetilcelulosa, hidroxilpropil-metilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, hidroxil-etilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilhidroxietilcelulosa.

Composición farmacéutica de la reivindicación 1, en el que el material de relleno sólido insoluble en agua es

(a) un compuesto inorgánico,

(b) un compuesto orgánico.

7. Composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un agente activo, siendo dicho agente activo

(a) BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15 o BMP-16,

(b) GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-4, GDF-5, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-10 o GDF-11

(c) CD-RAP.

8. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en

(a) rellenar cavidades

(b) soportar la regeneración tisular guiada en periodontología,

(e) tratar una enfermedad discal traumática o degenerativa,

(d) artrodesis vertebral

(e) tratar una fradura del cuerpo vertebral,

(1) vertebroplastia o

(g) cifoplastia.