IMPLANTES RECUBIERTOS, SU FABRICACIÓN Y USO DE LOS MISMOS.

Método de recubrimiento de un dispositivo con una sustancia que comprende las etapas de:

(a) proporcionar un recipiente que tiene un espacio para alojar dicho dispositivo que va a recubrirse; (b) proporcionar en dicho espacio una disolución de dicha sustancia de recubrimiento; (c) insertar dicho dispositivo en dicha disolución de dicha sustancia dentro de dicho recipiente, en el que puede revertirse el orden de las etapas (b) y (c); y (d) iniciar el secado isotérmico de dicho dispositivo mientras que está ubicado en dicho recipiente en contacto con dicha disolución, y eliminando de ese modo componentes volátiles de dicha disolución de dicha sustancia

La presente invención se refiere a un método de recubrimiento de un dispositivo, preferiblemente implantes, con una sustancia que comprende las etapas de (a) proporcionar un recipiente que tiene un espacio para alojar dicho dispositivo que va a recubrirse, (b) proporcionar en dicho espacio una disolución de dicha sustancia de recubrimiento, (c) insertar dicho dispositivo en dicha disolución de dicha sustancia dentro de dicho recipiente, en el que puede revertirse el orden de las etapas (b) y (c), y (d) iniciar el secado isotérmico de dicho dispositivo mientras que está ubicado en dicho recipiente en contacto con dicha disolución, y eliminando de ese modo componentes volátiles de dicha disolución de dicha sustancia. La presente invención también se refiere a un recipiente de empaquetamiento para un dispositivo, comprendiendo dicho recipiente un receptáculo que se ubica coaxialmente dentro de la carcasa del recipiente, siendo dicho receptáculo para alojar dicho dispositivo que va a recubrirse y estando adaptado de tal manera que dicho dispositivo puede recubrirse con una sustancia directamente dentro de dicho recipiente, en el que la superficie interna de dicho receptáculo se recubre con una capa de material inerte y repelente. Además, la presente invención usa el método bien conocido de recubrimiento de las superficies internas de un recipiente de empaquetamiento para un dispositivo, preferiblemente implantes, para lograr la deposición dirigida de la sustancia sobre el implante, que comprende las etapas de (a) siliconar dichas superficies internas de dicho recipiente usando una emulsión de silicona y (b) termocurar para formar una capa de silicona secada al horno sobre dichas superficies internas de dicho recipiente. La presente invención se refiere también al uso de dicho método de recubrimiento de dispositivos para mejorar la distribución homogénea del recubrimiento sobre el dispositivo.

Además, la presente invención se refiere a un kit que comprende un recubrimiento y recipiente de empaquetamiento y a

un dispositivo recubierto obtenido mediante el método de la presente invención.

Durante las últimas décadas, se han descrito muchos métodos para mejorar la calidad de implantes con respecto a su biocompatibilidad e interacción con el tejido circundante. Las exigencias para los implantes son extremas (por ejemplo para implantes óseos, porque tales dispositivos tienen que fijarse rígidamente al hueso y ser estables a por ejemplo alta presión, dientes, articulaciones). Otra aplicación de los implantes recubiertos son las endoprótesis liberadoras de fármacos para superar la reestenosis de arterias coronarias u otras. La respuesta inicial del tejido tras la implantación depende de la presencia de factores de crecimiento específicos liberados de los tejidos circundantes que estimulan la diferenciación y el crecimiento celulares para potenciar la incorporación y modulación del crecimiento celular.

Aunque hay métodos de fijación bien establecidos para implantes dentales, todavía hay una tendencia a que se aflojen con el tiempo. Se ha descrito una variedad de enfoques con el fin de mejorar la incorporación del implante respectivo (osteointegración). Estos enfoques incluyen el recubrimiento de implantes de diferentes fuentes (por ejemplo, material cerámico, metal u otros, véase el documento EP-B1-0 657 146) con materiales biodegradables (por ejemplo, fosfato de tricalcio, hidroxilapatita, apatita carbonatada, hidroxilapatita deficiente en calcio) y diversos métodos para pretratar la superficie del dispositivo (por ejemplo, el decapado de superficies de metal; véanse los documentos EP-A-0 389 713, WO 95/13101, EP-A-1 251 889). Se supone que las irregularidades de superficie en el intervalo nanométrico y micrométrico mejoran el crecimiento celular y de colágeno hacia el interior (T. Albrektsson en: Handbook of Biomaterials (Black, J y Hastings, G (eds.), Chapman & Hall, Londres, 1998, págs. 500 -512).

El recubrimiento de implantes de metal con superficies cerámicas se describe como por ejemplo la mezcla de dos polvos, un polvo de metal y un polvo que contiene fosfato de calcio

(documento EP-A-0 467 948) procesados con el material de implante durante un proceso de sinterización.

El documento US 2003/0204239 se refiere a una endoprótesis endovascular recubierta con un recubrimiento conservante que comprende un agente bioactivo seleccionado de proteína, análogo de proteína, sacárido y derivado del mismo, una matriz polimérica y un conservante incluyendo al menos un antioxidante. El recubrimiento puede aplicarse a la endoprótesis mediante inmersión, pulverización, pintura o cualquier otro método adecuado. Después de eso, la endoprótesis se seca bajo nitrógeno de secado u otro entorno adecuado.

El documento WO 03/043673 se refiere a un dispositivo que tiene propiedades osteoinductoras y osteoconductoras así como a un método para preparar el mismo.

Se describe una variedad de otros métodos de sinterización para fabricar material cerámico compuesto (documentos DE-A-29 28 007, US-A-4 882 196, EP 1251889). Se establece como enfoque principal el recubrimiento de superficies de metal con fosfatos de calcio como fosfato de tricalcio o hidroxiapatita (Y. Tsui et al. (1998), Plasma sprayed hydroxyapatite coatings on titanium substrates, Biomaterials, 19: 2031-43, 19: 2015-29), que permiten una incorporación mejorada de los implantes (documentos US-A-6 312 472; US-A-2002/0038149). Los fosfatos de calcio descritos y una variedad de otros materiales biocompatibles inorgánicos tienen la característica de formar poros. Se dice que estos poros potencian la incorporación del implante en el hueso nativo (documentos WO 00/72776; US-A-4 051 598; EP-A-0 806 211, Jennissen, H. et al. (2001), Biomaterialien, 2: 45-53) ya que el hueso nativo crece hacia el interior de los poros al mismo tiempo que se biodegrada la capa de fosfato de calcio inorgánico del implante (documentos WO 96/10370; WO 01/97679). Además de los implantes de material compuesto se describen implantes que consisten en capas, en los que la capa inferior del implante, que comprende a menudo metales o aleaciones como titanio o aleación de titanio (documentos WO 98/43550; WO 00/72777) se recubre con una capa de los fosfatos de calcio (documento EP-A-0 478 532). Normalmente se logra el

recubrimiento con fosfatos de calcio mediante tratamiento hidrotérmico (documento EP-A-0 548 365) o mediante remojo y precipitación (documentos US-A-6 129 928; WO 97/41273) o pulverización de plasma (documentos US-A-5 697 997; US-A-6 113 993; EP-A-0 548 365, EP-A-0 739 191; Lichtinger, T.K. et al. (2001), Mat. wiss. u. Werkstofftech, 32: 937-941).

La capa de fosfato de calcio sobre el cuerpo principal del implante puede ser parte de o bien una mezcla de materiales dentro de una capa (documentos WO 98/48862; US-A-5 934 287; USA-2002/0033548) o bien una formación de múltiples capas (documentos WO 02/09788; US-A-6 322 728).

Además de las modificaciones de la superficie, se describen varios métodos en los que se recubren proteínas o mezclas de proteínas (principalmente factores de crecimiento) sobre implantes dentales u ortopédicos. Se dice que estas proteínas aceleran significativamente la incorporación de implantes (Lichtinger, T.K. et al. (2001), Mat. wiss. u. Werkstofftech,

32: 937-941; Shah, A. et al. (1999), Biology of the cell 91: 131-142). Se describen varios métodos para el recubrimiento directo de proteínas sobre las superficies de metal. Sin embargo, estos métodos tienen varias desventajas, especialmente la liberación rápida de proteínas a partir de la superficie de metal, lo que no permite el mantenimiento de la proteína durante el intervalo de tiempo necesario para la inducción de la formación ósea (Lichtinger, T.K. et al. (2001), Mat. wiss. u. Werkstofftech, 32: 937-941).

Con el fin de evitar la liberación rápida inicial (arranque espontáneo) de la proteína, Endo (Endo K. et al. (1995), Dental Materials Journal 14: 185-198) y Voggenreiter (Voggenreiter G et al. (2001), Materialwiss. Werkstofftech. 32: 942-948) describen la inmovilización de las proteínas mediante unión covalente a la superficie de metal. Se mantiene la actividad de las proteínas respectivas. Sin embargo, la unión covalente puede inducir cambios estructurales, que tienen un impacto sobre la actividad e inmunogenicidad de las proteínas.

Muchos investigadores han afirmado que la implantación exitosa de los factores osteogénicos para la formación de hueso

endocondral requiere que las proteínas se asocien...

1. Método de recubrimiento de un dispositivo con una sustancia que comprende las etapas de:

(a) proporcionar un recipiente que tiene un espacio para alojar dicho dispositivo que va a recubrirse;

(b) proporcionar en dicho espacio una disolución de dicha sustancia de recubrimiento;

(c) insertar dicho dispositivo en dicha disolución de dicha sustancia dentro de dicho recipiente, en el que puede revertirse el orden de las etapas (b) y (c); y

(d) iniciar el secado isotérmico de dicho dispositivo mientras que está ubicado en dicho recipiente en contacto con dicha disolución, y eliminando de ese modo componentes volátiles de dicha disolución de dicha sustancia.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicha sustancia es una sustancia farmacéuticamente activa.

3. Método según la reivindicación 2, en el que dicha sustancia farmacéuticamente activa es una proteína, un péptido, un polisacárido o un glicolípido o una molécula pequeña.

4. Método según la reivindicación 3, en el que dicha sustancia farmacéuticamente activa se inmoviliza en un material biorreabsorbible orgánico o inorgánico.

5. Método según la reivindicación 4, en el que dicha sustancia farmacéuticamente activa es una proteína osteoinductora disuelta.

6. Método según la reivindicación 5, en el que dicha proteína osteoinductora es un miembro de la familia de TGF-.

7. Método según la reivindicación 6, en el que dicho miembro de la familia de TGF- es un miembro de la subfamilia de BMP, preferiblemente BMP2 o BMP 7.

8. Método según la reivindicación 6, en el que dicho miembro de la familia de TGF- es una proteína del grupo que consiste en GDF-5, GDF-6 y GDF-7.

9. Método según la reivindicación 1, en el que dicha sustancia comprende principios no activos.

10. Método según la reivindicación 1, en el que dicha sustancia comprende fosfatos de calcio.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho recipiente del dispositivo es su recipiente de empaquetamiento.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha disolución es una disolución acuosa o un disolvente orgánico.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha disolución es una disolución acuosa ácida.

14. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha disolución contiene un antioxidante.

15. Método según la reivindicación 14, en el que dicho antioxidante es metionina o sus derivados.

16. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho dispositivo está hecho de metal

o aleación de metal, preferiblemente titanio o una aleación

de titanio, o fosfato de calcio, preferiblemente fosfato de -tricalcio.

17. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho dispositivo es un implante dental, o una endoprótesis coronaria.

18. Método según la reivindicación 17, en el que la superficie interna de dicho recipiente se recubre con una capa secada al horno de un material hidrófobo, en el que dicho recubrimiento influye en el coeficiente de distribución de la sustancia que va a recubrirse sobre dicho dispositivo entre dicho recipiente y dicho dispositivo.

19. Método según la reivindicación 18, en el que dicho material hidrófobo es silicona o PTFE.

20. Método según la reivindicación 18, comprendiendo dicho recipiente de empaquetamiento un receptáculo para alojar dicho dispositivo que va a recubrirse, estando adaptado

dicho receptáculo en tamaño y forma al tamaño y forma de dicho dispositivo.

21. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de aplicar un vacío para eliminar burbujas de aire, antes de la etapa (d).

22. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (d) se realiza a aproximadamente 100 hPa a temperatura ambiente.

23. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (d) se realiza usando un condensador de hielo.

24. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, que comprende además la etapa de evacuar dicho recipiente, purgándolo con nitrógeno, y cerrando dicho recipiente bajo nitrógeno.

25. Recubrimiento y recipiente de empaquetamiento para un dispositivo, comprendiendo dicho recipiente un receptáculo que se ubica coaxialmente dentro de la carcasa del recipiente, siendo dicho receptáculo para alojar dicho dispositivo que va a recubrirse y estando adaptado de tal manera que dicho dispositivo puede recubrirse con una sustancia directamente dentro de dicho recipiente, en el que la superficie interna de dicho receptáculo se recubre con una capa de material inerte y repelente.

26. Recipiente según la reivindicación 25, estando adaptado dicho receptáculo en tamaño y forma al tamaño y forma de dicho dispositivo.

27. Recipiente según la reivindicación 25, en el que dicho recubrimiento inerte y repelente es de un material hidrófobo o hidrófilo.

28. Recipiente según la reivindicación 27, en el que el material hidrófobo es una silicona o PTFE.

29. Recipiente según la reivindicación 25, en el que dicha carcasa del recipiente comprende una abertura para alojar dicho dispositivo y dicha sustancia de recubrimiento, y una parte inferior que está ubicada opuesta a dicha abertura,

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en el que dicho receptáculo comprende una abertura para alojar dicho dispositivo y dicha sustancia de recubrimiento, y una parte inferior que está ubicada opuesta a dicha abertura, estando alineadas entre sí dicha abertura de dicha carcasa y dicha abertura de dicho receptáculo, y en el que dicho receptáculo está unido en su parte inferior a la parte inferior de dicha carcasa.

30. Recipiente según la reivindicación 29, en el que la parte

de abertura de dicho receptáculo está separada de la parte 10 de abertura de dicha carcasa.

31. Uso de dicho método de recubrimiento de un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para mejorar la distribución homogénea del recubrimiento sobre el dispositivo.

32. Kit que comprende un recubrimiento y recipiente de empaquetamiento según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30 y dispositivo recubierto obtenido mediante el método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.