Una pasta de endurecimiento in situ que comprende:

(a) un plastificante,

que es un líquido orgánico biocompatible soluble en agua o miscible en agua,

(b) un polímero insoluble en agua, que es biocompatible, biodegradable, y/o biorreabsorbible y soluble en elplastificante,

(e) una carga sólida insoluble en agua, que es insoluble en el plastificante,

en el que la pasta, que es inyectable y estable en su envase, que es capaz de endurecerse in situ para formar unimplante sólido al entrar en contacto con el medio acuoso o fluido corporal,

en la que dicho plastificante es polietilenglicol (PEG) 400, PEG 200, PEG 300, PEG 600, 1 ,3-butanodiol, aceite dericino, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, alcanoles de C2 a C6, propilenglicol, solcetal, acetona, acetato de metilo,acetato de etilo, lactato de etilo, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfona, tetrahidrofurano, caprolactama,decilmetilsulfóxido, ácido oleico, carbonato de propileno, triacetina, N,N-dietil-m-toluamida;l-dodecilazacicloheptan-2-ona o mezclas de los mismos.

Pasta de endurecimiento in situ, su fabricación y uso Una pasta de endurecimiento in situ, que contiene un plastificante soluble en agua o miscible que es un disolvente orgánico, un material de carga insoluble en agua orgánico o inorgánico y un polímero insoluble en agua, se desarrolló como una formulación inyectable y moldeable estable que presenta (una vez endurecida in situ) propiedades de armazón. Además, la pasta se puede usar como un sistema de administración para un agente activo en el campo de la regeneración de tejidos.

La adición de una carga de construcción de poro soluble en agua como agente anti-formador de piel incrementa la formación de poros con tamaños de poro de diámetros suficientes para la infiltración celular.

La pasta de endurecimiento es suficientemente estable mecánicamente para usarse como matriz de sustitución de hueso y cartílago, así como para regeneración de ligamento, tensión o tratamiento de enfermedades periodontales. Todos los componentes son totalmente biocompatibles, preferentemente biorreabsorbibles y están certificados para su aplicación parenteral. La liberación sostenida de péptidos y proteínas se puede modular por la composición y el diseño del procedimiento.

La invención abarca una composición farmacéutica que comprende la pasta de la invención y se refiere al uso de dicha pasta para la preparación de una composición farmacéutica que se va a usar para el aumento óseo, para tratar defectos óseos, para tratar discopatía degenerativa y traumática, para tratar dehiscencia de hueso o para usarse para la elevación del suelo sinusal, y regeneración de ligamentos y tensión incluyendo reparación periodontal. Finalmente, la invención se refiere a un kit que comprende la pasta de la invención.

Antecedentes tecnológicos

En el campo de la tecnología medicinal ya se han evaluado muchos materiales diferentes y/o todavía están en proceso de ser mejorados adicionalmente para su uso como material de sustitución ósea (injerto óseo) , debido al amplio abanico de requisitos que los materiales deben cumplir. Dependiendo de la indicación, un sustituto de injerto óseo ideal debe tener las siguientes propiedades, inicialmente moldeable y fácil de conformar y administrar, pero mecánicamente estable con el tiempo, similar al hueso endógeno para unir defectos óseos, llenar cavidades o para el aumento óseo, preferentemente, el material debe poder endurecerse in situ para que sea aplicable por aplicaciones invasivas mínimas. El material debe ser biocompatible, preferentemente biodegradable y biorreabsorbible y promover la adhesión y proliferación celular. Debe tener una porosidad interconectada para permitir el crecimiento celular hacia dentro permitiendo una unión con el tejido óseo circundante (osteoconductividad) . Además, el material debe poder actuar como un vehículo para factores de crecimiento óseo (BMP) para la liberación controlada de estas proteínas para introducir la formación ósea (osteoinductivitad) . Idealmente, la proteína dentro del material está protegida contra el lavado y la degradación proteolítica en el lugar de la implantación. Finalmente, el material debe ser de origen sintético para evitar infecciones y reacciones inmunológicas, debe estar disponible en el acceso y ser de calidad reproducible. Idealmente, los materiales sustitutos de hueso sintéticos deben ser claramente visibles en los exámenes radiográficos para analizar el proceso de curación y determinar la cantidad y masa de formación ósea nueva.

Sin embargo, hasta ahora no existe ningún material, que pueda cumplir todos estos requisitos de un material preferente.

Debido a la necesidad médica de injertos óseos artificiales y a la disponibilidad limitada de hueso autólogo, con frecuencia se usan diferentes materiales. Los más destacados son fosfatos de calcio y pOlímeros biorreabsorbibles del tipo PLGA.

Material basado en fosfatos de calcio

Diversos fosfatos de calcio tales como fosfato de tricalcio beta (Ca3 (P04M (beta-TCP) , fosfato de tricalcio alfa (alfa-TCP) e hidroxiapatita (Ca1º (P04) e (OH) 2) (HA) han demostrado ser eficaces como materiales de sustitución ósea. El beta-TCP, por ejemplo, es adecuado tanto en diversos granulados como en piezas (bloques) para el tratamiento de defectos óseos. Los materiales de sustitución ósea que contienen fosfato de calcio se usan normalmente cuando ya no es posible la regeneración del hueso o es posible sólo con dificultad. Además, los materiales de sustitución ósea se usan cuando la formación de hueso adicional es un requisito previo para un curado posterior de un implante. Los fosfatos de calcio presentan un efecto osteoconductivo, es decir, representan una estructura inerte que facilita la migración de células del hueso vecino. La presencia de huesos o diferentes células mesenquimales, sin embargo, es una condición previa para la nueva formación de huesos.

La adición de astillas de hueso autólogo puede incrementar significativamente el efecto de los fosfatos de calcio. Estas astillas de hueso no son sólo osteoconductivas, sino también osteoinductivas, es decir, provocan la transformación de células madre mesenquimales no diferenciadas en osteoblastos y condriocitos. Por razones de seguridad, se prefieren las astillas de hueso autogénico a las preparaciones alogénicas o xenogénicas. El uso de huesos autogénicos, sin embargo, siempre implica un segundo procedimiento quirúrgico, lo que es incómodo para el paciente y está limitado en el acceso. Además, las biopsias de material de injerto óseo autólogo tienen varias desventajas, incluyendo dolor después de la cirugía y complicaciones en la recogida de injerto.

Además de los gránulos y bloques sólidos mencionados anteriormente, los cementos de fosfato de calcio (CPC) representan otro gran grupo de materiales basados en fosfato de calcio. Se administran por medio de inyección o rascador en el defecto óseo como una pasta moldeable, se pueden adaptar al lugar del defecto y volverse sólidos después un periodo de tiempo (Driessens et al., 2002) .

Uno de los primeros CPC de autoendurecimiento consiste en fosfato de tetracalcio (TTCP) y fosfato de dicalcio anhidro (DCPA) (Chow et al., 2000) . Estos componentes reaccionan en presencia de agua para formar hidroxiapatita como producto final de la reacción de curado de cemento. Las reacciones son endotérmicas o bien exotérmicas. Las reacciones exotérmicas generan suficiente calor para degenerar las proteínas osteogénicas, mientras que las reacciones de curado endotérmicas evitan el daño térmico al tejido circundante.

Debido a que la hidroxiapatita se forma en un entorno acuoso, es más similar a las apatitas biológicas que a la hidroxiapatita formada por procedimientos de temperatura alta. Como consecuencia, el CPC es osteoconductivo y se osteointegra fácilmente (Chemg et al., 1997) .

Aunque el CPC parece tener varias ventajas sobre los biomateriales de fosfato de calcio usados actualmente, una limitación aparente es su tiempo de endurecimiento relativamente largo junto con el efecto de lavado explicado a continuación (Chemg et al., 1997) . En los últimos años, se ha desarrollado un CPC adicional que contiene fosfato de tricalcio alfa (alfa-TCP) y carbonato de calcio (CaCOa) , monofosfato de calcio (MCPA) , monofosfato de calcio monohidratado (MCPM) , fosfato de dicalcio di hidratado (DCPD) o DCPA y Ca (OH) 2 (Takagi et al., 2003) . Sin embargo, la mayoría del CPC comercialmente disponible desarrollado en los últimos años tiene alfa-TCP como reactivo principal con diferentes tamaños de partícula de la fase en polvo inicial. Los productos comercialmente disponibles incluyen Biobon® (a-BSM) , Biocement O y H, Biofill®, Bonesource®, Calcibon®, Cementek®, Mimics BiopeX® y Norian® SRS® (Driessens et al., 2002) .

Alfa-BSM (ETEX Corporation, Cambridge, MA) está compuesto principalmente de dos fosfatos de calcio, el primero un fosfato de calcio amorfo (ACP) con una proporción Ca/P de 1 , 54, el segundo un fosfato de dicalcio deshidratado (DCPD o brushita) . El material es un sustituto de hueso inyectable que se endurece a la temperatura corporal (37 oC) aproximadamente en 20 minutos después de mezclarse con agua o una solución salina, formando una fase de hidroxiapatita poco cristalina.

Otra pasta de CPC es Norian® SRS® (Sistema de reparación de esqueleto) , que es un cemento de apatita carbonada de endurecimiento rápido, inyectable usado para llenar defectos en áreas de hueso esponjoso comprometido durante la restauración o el aumento del... [Seguir leyendo]

1. Una pasta de endurecimiento in situ que comprende:

(a) un plastificante, que es un líquido orgánico biocompatible soluble en agua o miscible en agua,

(b) un polímero insoluble en agua, que es biocompatible, biodegradable, y/o biorreabsorbible y soluble en el plastificante,

(e) una carga sólida insoluble en agua, que es insoluble en el plastificante,

en el que la pasta, que es inyectable y estable en su envase, que es capaz de endurecerse in situ para formar un implante sólido al entrar en contacto con el medio acuoso o fluido corporal, en la que dicho plastificante es polietilenglicol (PEG) 400, PEG 200, PEG 300, PEG 600, 1 , 3-butanodiol, aceite de ricino, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, alcanoles de C2 a C6, propilenglicol, solcetal, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, lactato de etilo, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfona, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, carbonato de propileno, triacetina, N, N-dietil-m-toluamida; l-dodecilazacicloheptan-2-ona o mezclas de los mismos.

2. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una cantidad eficaz de una carga de construcción de poro soluble en agua.

3. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el implante tiene poros de interconexión con un diámetro de igualo más de 100 IJm.

4. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un agente activo.

5. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un agente activo recubierto sobre la carga sólida Insoluble en agua.

6. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la carga sólida insoluble en agua es fosfato de tricalcio alfa que tiene un tamaño de partícula que es igualo superior a 300 IJm.

7. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción de la carga sólida insoluble en agua y el polímero insoluble en agua es de entre 1:1 y 5: 1.

8. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polímero insoluble en agua es PLGA.

9. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el polímero insoluble en agua es un polímero con un casquete en el extremo.

10. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el contenido en polímero insoluble en agua de la composición es igualo menor de un 40 % en peso.

11. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la densidad de la composición de pasta es igualo superior a 1, 21 g/mI.

12. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el plastificante es polietilenglicol (PEG) 400.

13. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el contenido en plastificante es de u.

40. 95 % en peso.

14. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la carga de construcción de poro sólida soluble en agua es la sal sódica de carboximetilcelulosa.

15. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el contenido de la carga de construcción de poro sólida soluble en agua de la composición es menor de un 10 % en peso.

16. La pasta de endurecimiento in situ de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la carga de construcción de poro sólida soluble en agua tiene un tamaño de partícula de 25 a 1000 IJm.

17. La pasta de endurecimiento in situ de la reivindicación 4, en la que dicho agente activo es una proteína osteoinductiva o inductiva de cartílago.

18. Un procedimiento para la producción de la pasta de endurecimiento in situ de la reivindicación 1 , que comprende las etapas de:

(a) mezclar un componente A que comprende el plastificante y un componente B que comprende el polímero insoluble en agua disolviendo el componente B en el componente A para proporcionar un líquido viscoso; y

(b) mezclar dicho líquido viscoso obtenido en (a) con la carga sólida insoluble en agua para preparar la pasta.

19. El procedimiento para la producción de la pasta de endurecimiento in situ de la reivindicación 4, que comprende las 5 etapas de:

(a) mezclar un componente A que comprende el plastificante y un componente B que comprende el polímero insoluble en agua disolviendo el componente B en el componente A para proporcionar un líquido viscoso;

(b) disolver el agente activo en dicho líquido viscoso; y

(c) mezclar dicho líquido viscoso obtenido en (b) con la carga sólida insoluble en agua para preparar la pasta.

20. El procedimiento para la producción de la pasta de endurecimiento in situ de la reivindicación 4, que comprende las etapas de:

(a) mezclar un componente A que comprende el plastificante y un componente B que comprende el polímero insoluble en agua disolviendo el componente B en el componente A para proporcionar un líquido viscoso;

(b) mezclar dicho líquido viscoso obtenido en (a) con la carga sólida insoluble en agua para preparar la pasta, en el 15 que dicha carga sólida insoluble en agua comprende el agente activo recubierto sobre dicha carga sólida.

21. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende combinar la pasta de endurecimiento in situ de la reivindicación 1, con un agente activo.

22. La pasta de endurecimiento in situ de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para su uso en aumento óseo.