Composición farmacéutica inyectable de ibuprofeno y arginina, su procedimiento de preparación, forma de dosificación unitaria y utilización de la misma.

Composición farmacéutica inyectable de ibuprofeno y arginina, su procedimiento de preparación, forma de dosificación unitaria y utilización de la misma.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica inyectable de ibuprofeno y arginina. En particular, se trata de una solución acuosa que contiene ibuprofeno arginato y un agente isotonizante, que es especialmente adecuada para su administración por vía intravenosa. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha composición, así como a su uso para el tratamiento del dolor agudo moderado, especialmente después de cirugía cuando la administración oral no es adecuada, inflamación y/o fiebre.

COMPOSICiÓN FARMACÉUTICA INYECTABLE DE IBUPROFENO Y ARGININA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACiÓN, FORMA DE DOSIFICACiÓN UNITARIA Y UTILIZACiÓN DE LA MISMA

Campo de la técnica La presente invención se refiere a una composición farmacéutica inyectable de ibuprofeno y arginina, a su procedimiento de preparación, a una forma de dosificación unitaria obtenida con la citada composición y a la utilización de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo moderado, especialmente después de cirugía cuando la administración oral no es adecuada, para la inflamación y/o la fiebre.

Más concretamente, la presente invención la composición farmacéutica de la invención incluye ibuprofeno en forma de sal de arginina y está especialmente indicada para la administración por vía intravenosa.

Estado de la técnica anterior

El ibuprofeno es un fármaco perteneciente al grupo de los anti-inflamatorios no esteroideos (comúnmente denominados AINEs) con actividad analgésica, antipirética y anti-inflamatoria. Químicamente, pertenece a la familia de los ácidos arilpropiónicos y fue originalmente descrito en 1960 en una familia de patentes de la empresa Boots Pure Drug Co Ud (por ejemplo en la patente británica GB971700 o en su equivalente norteamericana US3385886) .

En la actualidad, el ibuprofeno es un fármaco ampliamente utilizado, comercializándose hace años numerosas especialidades farmacéuticas del mismo, principalmente para su administración oral. El ibuprofeno posee una reconocida eficacia para el tratamiento de diversas patologías, principalmente del dolor de intensidad leve a moderada, así como de estados febriles, de artritis reumatoide y otros procesos reumáticos o del dolor musculoesquelético y dolor menstrual. Se ha demostrado además que, a dosis bajas, el ibuprofeno es el fármaco mejor tolerado dentro de la familia de los AINEs, tal como se describe, por ejemplo, en el artículo de C. Sachs, "Oral analgesics tor acute nonspecific pain': Am. Fam. Physician, 2005, 71, 913-18.

Se cree que el ibuprofeno, al igual que la mayoría de AINEs, ejerce su acción analgésica mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) , principal responsable de la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, existen diversas variantes de dicha enzima. La ciclooxigenasa-1 (COX-1) es una enzima constitutiva que protege la mucosa gástrica en condiciones normales, mientras que la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es una enzima inducible que está principalmente implicada en la inflamación. El ibuprofeno inhibe tanto la COX-2 como la COX-1, de manera que la acción analgésica, antipirética y anti-inflamatoria del ibuprofeno se atribuye a la inhibición de la COX-2.

Si bien el ibuprofeno es más seguro que otros AINEs, no está totalmente exento de efectos adversos, habiéndose descrito también que produce lesiones y sangrado gástrico. Estos efectos adversos del ibuprofeno en el tracto gastrointestinal se atribuyen a la inhibición de la COX-1.

En determinadas circunstancias resultan especialmente útiles las composiciones analgésicas y/o antipiréticas para su administración por vía intravenosa, especialmente cuando la administración oral no es posible o es desaconsejable. Además, la ruta intravenosa permite iniciar más rápidamente la acción terapéutica, así como una mayor eficacia y una duración analgésica más prolongada para el control del dolor, particularmente en el ámbito hospitalario.

Se da la circunstancia de que el ibuprofeno es un fármaco muy poco soluble en agua y por este motivo la elaboración de formas farmacéuticas estables de ibuprofeno en solución acuosa, especialmente para la administración por inyección, tradicionalmente presenta ciertas dificultades. Es notorio destacar que, frente a la gran profusión de especialidades de ibuprofeno por vía oral, apenas existen especialidades de ibuprofeno para la administración intravenosa.

En este sentido, son conocidas ciertas sales de ibuprofeno con aminoácidos básicos que presentan mayor solubilidad que el ibuprofeno en forma ácida. Por ejemplo, en la patente española ES435416 se describe la preparación de sales de ibuprofeno con lisina y con arginina.

Además, se ha demostrado que la combinación ibuprofeno-arginina causa menores efectos adversos gastrointestinales que el ibuprofeno solo, tal como se describe en el artículo Gallego-Sandín y col., "Effecf of ibuprofen on cyc/ooxygelJase and nifric oxide synfhase of gasfric mucosa: corre/afion wifh endoscopic /esions and adverse reacfions", Dig. Dis. Sci., 2004, 49 (9) , 1538-44, ayudando la arginina además a acelerar la absorción del ibuprofeno a través de un transportador específico de la pared intestinal, consiguiendo que llegue antes a la circulación sistémica, tal y como se describe en el artículo Novalbos y col., "La arginina mejora /a eficacia y seguridad de/ ibuprofeno", Farmacoterapia, 2006, 4 (1) , 23-34.

En la solicitud de patente Internacional WQ-A-03/039532 se describen composiciones acuosas aptas para su administración por inyección que contienen ibuprofeno arginato donde la relación molar entre la arginina y el ibuprofeno es inferior a 1: 1. Las formulaciones inyectables descritas no contienen ningún componente adicional para regular la osmolalidad de las mismas.

En el ámbito de la administración intravenosa, es particularmente deseable efectuar una cuidadosa selección de la formulación, especialmente en cuanto a los parámetros de pH y osmolalidad, o alternativamente de osmolaridad, de las soluciones, para garantizar la máxima seguridad en el tratamiento.

En la solicitud de patente Internacional WQ-A-97/24114 se describen soluciones acuosas inyectables que contienen una sal de alquilamonio de un ácido 2-arilpropiónico tal como, por ejemplo, ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno o ácido tiaprofénico. En estas composiciones se consigue evitar el uso de conservantes o co-disolventes, reduciéndose así el riesgo de posibles susceptibilidades a estos ingredientes. Sin embargo, estas soluciones tienen el inconveniente de que deben prepararse bajo atmósfera de gas inerte y en ausencia de luz para garantizar su estabilidad, lo que comporta un proceso de preparación complejo, poco adecuado su traslado a escala industrial.

Así sigue existiendo la necesidad de disponer de una composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección cuya composición sea idónea para su administración por inyección, segura y estable, donde el proceso de fabricación sea sencillo, y que constituya una alternativa eficaz a la vía oral para el tratamiento del dolor agudo moderado, especialmente después de cirugía cuando la administración oral no es adecuada y para el tratamiento de la inflamación ylo de estados febriles.

Objeto de la invención Así, es un objeto de la presente invención una composición farmacéutica para inyección que contiene ibuprofeno arginato.

Es también objeto de la invención una forma de dosificación unitaria que comprende dicha composición.

Forma también parte del objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dicha composición.

Es igualmente un objeto de la invención la utilización de dicha composición para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo moderado, especialmente después de cirugía cuando la administración oral no es adecuada, la inflamación ylo la fiebre.

Descripción detallada de la invención Un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica para inyección que comprende: a) ibuprofeno,

b) arginina,

c) un agente isotonizante.L

d) opcionalmente un agente regulador del pH y

e) agua para inyección,

donde: -la relación molar entre la arginina y el ibuprofeno está comprendida entre 1, 0: 1, 0 y 1, 2: 1, 0, -el pH está comprendido entre 7, 6 y 8, 0, y la osmolalidad está comprendida entre 315 mOsm/kg y 420 mOsm/kg.

Los autores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica para su administración por inyección que comprende ibuprofeno arginato como principio activo, cuyas características de pH y osmolalidad son especialmente apropiadas para su administración por vía inyectable y que resulta una buena alternativa, de fabricación sencilla, segura, estable y eficaz para el tratamiento del dolor agudo moderado, especialmente después de cirugía cuando la administración oral no es adecuada y para el tratamiento de la inflamación y/o de estados febriles.

Ibuprofeno Ibuprofeno es la Denominación Común Internacional (DCI) por la que se conoce habitualmente al ácido (R8) -2- (4-isobutilfenil) propiónico.... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para inyección caracterizada porque comprende: a) ibuprofeno, b) arginina, c) un agente isotonizante, d) opcionalmente un agente regulador del pH, y e) agua para inyección,

donde:

-la relación molar entre la arginina y el ibuprofeno está comprendida

entre 1, 0:1, 0 y 1, 2:1, 0,

-el pH está comprendido entre 7, 6 y 8, 0 Y

-la osmolalidad está comprendida entre 315 mOsm/kg y 420 mOsm/kg.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la relación molar entre la arginina y el ibuprofeno está comprendida entre 1, 0:1, 0 y 1, 1:1, 0.

3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque la relación molar entre la arginina y el ibuprofeno es 1, 05: 1, 00.

4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el ibuprofeno está en forma de (R, S) -ibuprofeno.

5. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la arginina está en forma de L-arginina.

6. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente isotonizante es cloruro sódico.

7. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque la concentración de cloruro sódico está comprendida entre 2, 0 mg/ml y 3, 0 mg/ml.

8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno está comprendida entre 50 mg y 150 mg de ibuprofeno por cada mi de disolución.

9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno está comprendida entre 70 mg y 130 mg de ibuprofeno por cada mi de disolución.

10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno está comprendida entre 90 mg y 110 mg de ibuprofeno por cada mi de disolución.

11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno es de 100 mg por cada mi de disolución.

12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque la concentración de arginina es de 89 mg/ml.

13. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque contiene cloruro sódico como agente isotonizante en una concentración de 2, 5 mg/ml.

14. Forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende: a) una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 50 mg y 1.000 mg,

preferentemente entre 150 mg y 850 mg; b) una cantidad de arginina de acuerdo con una relación molar arginina:ibuprofeno de entre 1, 0:1, 0 y 1, 2:1, 0;

c) un agente isotonizante; d) opcionalmente un agente regulador del pH, y e) agua para inyección,

donde la solución presenta una osmolalidad comprendida entre 315 mOsm/kg y 420 mOsm/kg.

15. Forma farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque contiene un volumen de la composición comprendido entre 0, 4 mi y 15 mI.

16. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones de 14 a 15, caracterizada porque contiene una cantidad de ibuprofeno seleccionada de entre 200 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg de ibuprofeno.

17. Forma farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizada porque contiene 600 mg de ibuprofeno, 534 mg de arginina y 15 mg de cloruro sódico.

18. Forma farmacéutica según la reivindicación 17, caracterizada porque contiene un volumen de 6 mi de la composición.

19. Forma farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizada porque contiene 200 mg de ibuprofeno, 178 mg de arginina y 5 mg de cloruro sódico.

20. Forma farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque contiene un volumen de 2 mi de la composición.

21. Forma farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizada porque contiene 400 mg de ibuprofeno, 356 mg de arginina y 10 mg de cloruro sódico.

22. Forma farmacéutica según la reivindicación 21, caracterizada porque contiene un volumen de 4 mi de la composición.

23. Forma farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizada porque contiene 800 mg de ibuprofeno, 712 mg de arginina y 20 mg de cloruro sódico.

24. Forma farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque contiene un volumen de 8 mi de la composición.

25. Forma farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque

contiene: una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 560 y 640 mg; y agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 5, 8 mi y 6, 2 mI.

26. Forma farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque

contiene: una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 160 y 240 mg; y agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 1, 8 mi y 2, 2

mI.

27. Forma farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque

contiene: una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 360 y 440 mg; y agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 3, 8 mi y 4, 2 mI.

28. Forma farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque

contiene: una cantidad de ibuprofeno comprendida entre 760 y 840 mg; y agua para inyección hasta un volumen comprendido entre 7, 8 mi y 8, 2 mI.

29. Procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) disolver el agente isotonizante, la arginina y el ibuprofeno en agua

para inyección; y b) ajustar el pH, si es necesario, a un valor comprendido entre 7, 6 y 8, 0.

30. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de la forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14

a 28 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, inflamación y/o de estados febriles, o de cualquier enfermedad susceptible de ser tratada con ibuprofeno.