Composición de sal de fentanilo para administración nasal.

Un medicamento que comprende una solución de una sal de fentanilo en un disolvente adecuado en un intervalo de concentraciones equivalente a 0,

5-20 mg/ml de fentanilo para usar en el tratamiento, alivio o disminución del dolor en un mamífero, en el que el medicamento se va a administrar por vía intranasal mediante un pulverizador nasal, en una cantidad equivalente a 70 a 500 μg de fentanilo en una administración.

Composición de sal de fentanilo para administración nasal.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de dolor agudo tal como dolor irruptivo por medio de la administración no invasiva de fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo dicha composición tal que al menos 70 μg de fentanilo se administran en una unidad de dosificación. La invención comprende la administración de una dosificación de tratamiento suficiente para tratar el dolor agudo con un tiempo de inicio de la acción comparable con la administración intravenosa. El tratamiento comprende normalmente la administración intranasal de una composición relativamente concentrada de citrato de fentanilo. Además, la invención se refiere al kit farmacéutico que comprende una dosificación de tratamiento de fentanilo para administración nasal para el tratamiento del dolor agudo junto con el uso de un analgésico para un tratamiento continuo del dolor crónico.

Antecedentes de la invención El fentanilo es un analgésico narcótico potente con efectos farmacológicos similares a la morfina. El fentanilo es de 50 a 100 veces más potente que la morfina en una base en peso. El fentanilo es un agonista del receptor mu que actúa en receptores distribuidos en el cerebro, médula espinal y otros tejidos. Los opiáceos producen tanto analgesia como sedación. Parece que los agonistas de opiáceos evitan la liberación de beta-endorfina, posiblemente alterando el nivel de dolor y ansiedad percibidos por los pacientes, aunque todavía se puede reconocer la presencia de dolor (1) .

El fentanilo parenteral está indicado para anestesia, tratamiento del dolor postoperatorio y como premedicación. El fentanilo transdérmico se usa para tratar el dolor crónico en pacientes que requieren opiáceos. La pastilla/pastilla para chupar de fentanilo (Oralet®) está indicada para inducir efecto ansiolítico y analgesia antes de la cirugía en pacientes pediátricos y adultos. El fentanilo transmucosa por vía oral (Actiq®) está indicado para el tratamiento del dolor de cáncer irruptivo en adultos con tumores malignos que ya están recibiendo y que toleran la terapia con opiáceos para su dolor de cáncer persistente subyacente. El fentanilo de Oralet® solamente está indicado para uso en un marco hospitalario como premedicación anestésica en el marco de la sala de operaciones o para inducir sedación consciente antes de un procedimiento diagnóstico o terapéutico en otros marcos de cuidados anestésicos controlados en el hospital.

En dosis normales, los efectos secundarios más comunes de la morfina y otros analgésicos opiáceos son las nauseas, vómitos, estreñimiento, aletargamiento y confusión. Generalmente se desarrolla tolerancia con el uso a largo plazo. La micción puede ser difícil y puede haber espasmos urétricos o biliares; también hay un efecto antidiurético. También se producen sequedad de boca, sudoración, sofocos faciales, vértigo, bradicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática, hipotermia, inquietud, cambios de humor, alucinaciones y miosis. Estos efectos tienden a producirse de forma más común en pacientes ambulatorios que en los pacientes de reposo en cama y en aquellos sin dolor grave. En algunos pacientes se produce la elevación de la presión intracraneal. Después de dosis altas se ha descrito rigidez muscular. La actividad eufórica de la morfina y compuestos similares ha conducido a su abuso.

A diferencia de la morfina, se describe que el fentanilo no produce una liberación de histamina significativa. A la administración intravenosa le puede seguir la hipotensión transitoria. Con dosis altas se puede producir rigidez muscular y puede requerir la administración de relajantes musculares; se aconseja precaución en los pacientes con miastenia grave.

Se ha mostrado (4-7) que el fentanilo administrado por vía intranasal en dosis de 0, 027 mg cada 5 minutos, según sea necesario, es eficaz para aliviar el dolor postoperatorio y el dolor de cáncer. En este ensayo el fármaco se suministró en dosis diluidas pequeñas de pequeñas cantidades de agente con un intervalo predeterminado de 5 minutos.

Se ha llevado a cabo el suministro intranasal de concentraciones bajas y dosis bajas de fentanilo. Las concentraciones y dosis se han mantenido bajas debido al riesgo de depresión respiratoria asociada con dosis altas. Se consideró que la valoración adaptada a la demanda era el único procedimiento para evitar el riesgo de efectos secundarios (4-7) . Así pues, se administró un suministro repetido de una composición de aproximadamente 50 !g/ml de fentanilo.

Los datos en animales (conejos) mostraron que se producía una absorción rápida mediante el uso de la vía nasal. Por lo tanto, la vía nasal sería adecuada para usar en pacientes que requieren un alivio rápido de dolor grave. Las ventajas generales de la aplicación nasal dirigida al efecto sistémico son la facilidad de autoadministración, apoyo de un argumento de salud-económico y el concepto del cuidado de uno mismo. Además, se evitan el primer paso del metabolismo hepático y el metabolismo gastrointestinal.

Por vía intravenosa, están indicadas dosis de 50 a 150 !g/kg para la anestesia en cirugía cardiaca, mientras que dosis de 50 a 100 !g IM son eficaces como una premedicación y junto con anestesia regional. La infusión intravenosa continua de fentanilo de 1, 5 !g/kg/hora durante 24 horas ha sido eficaz para proporcionar analgesia postoperatoria sin depresión respiratoria importante en pacientes sometidos a histerectomía.

Las dosis transdérmicas están en el intervalo de 25 a 100 !g/h. Se recomiendan dosis iniciales que no superen 25 !g/h (1) .

El citrato de fentanilo transmucosa oral se comercializa como fentanilo Oralet® y Actiq®. La pastilla/pastilla para chupar de fentanilo (fentanilo Oralet®) en dosis de 5 a 15 !g/kg (máximo 400 !g) está indicado para inducir efecto ansiolítico y analgesia antes de cirugía para pacientes pediátricos. La dosis adulta del fentanilo Oralet® es 5 !g/kg, con una dosis máxima de 400 !g. Las dosis de Actiq® para pacientes con tolerancia a opiáceos con dolor de cáncer irruptivo están en el intervalo de 200 a 1600 !g. La dosis inicial de adulto de Actiq® es 200 !g. A partir de esta dosis inicial, debe hacerse un seguimiento de cerca de los pacientes y no debe cambiarse la dosificación hasta que el paciente llegue a una dosis que proporcione una analgesia adecuada usando una sola dosis unitaria de Actiq® por episodio de dolor de cáncer irruptivo.

La administración de 3 ml de citrato de fentanilo 500 !g/ml (318 !g/ml de base de fentanilo) por nebulización fue eficaz para proporcionar analgesia postoperatoria en 10 pacientes sometidos a una variedad de procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, la duración de la analgesia varió considerablemente de 5 a 90 minutos. Esta vía de administración no es eficaz y es laboriosa y por lo tanto generalmente no se recomienda (1) .

El fentanilo produce analgesia casi inmediatamente después de la administración intravenosa, mientras que en el suministro con pastilla/pastilla para chupar y en la administración transmucosa oral, el inicio se observa a los 15 minutos.

El fentanilo es metabolizado en el hígado y excretado en la orina principalmente en forma de metabolitos (menos de 7% de fármaco inalterado) . La semivida del fentanilo es de 2 a 4 horas. El fentanilo tiene una distribución de semivida de 10 minutos en adultos y niños (1) . El documento “Intranasal Fentanyl titration for postoperative pain management in an unselected population“, Striebel y cols., Anaesthesia 1993; 48: 753-7 y el documento “Pharmakokinetische Studie zur intranasalen Gabe von Fentanilo”, Striebel y cols. Der Schmertz 1993; 7:122-125, divulgan la administración intranasal de fentanilo para tratar dolor.

Sumario de la invención La invención se refiere a una composición novedosa capaz de administrar una dosis efectiva de un equivalente de fentanilo por administración transmucosa. La administración intravenosa de fentanilo tiene numerosas desventajas prácticas si se compara con la administración transmucosa y además da como resultado concentraciones máximas en plasma que están relacionadas con efectos secundarios peligrosos tales como depresión del sistema respiratorio. Sin embargo, la administración intravenosa tiene una ventaja principal frente a las actuales administraciones transmucosa, oral y pulmonar del fentanilo, en cuanto a que el tiempo de inicio de la acción de la administración intravenosa es mucho más rápido. Las composiciones transmucosa actuales requieren la administración al paciente con dolor de varias dosis... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que comprende una solución de una sal de fentanilo en un disolvente adecuado en un intervalo de concentraciones equivalente a 0, 5-20 mg/ml de fentanilo para usar en el tratamiento, alivio o disminución del dolor en un mamífero, en el que el medicamento se va a administrar por vía intranasal mediante un pulverizador nasal, en una cantidad equivalente a 70 a 500 !g de fentanilo en una administración.

2. El medicamento para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende un intervalo de concentraciones equivalente a 0, 6 a 15 mg/ml, preferentemente 0, 7 a 12 mg/ml, más preferentemente 0, 75 a 10 mg/ml, lo más preferentemente 0, 75 a 8 mg/ml de dicho fentanilo.

3. El medicamento para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en el que dicho medicamento comprende una concentración equivalente a 0, 7 mg/ml, 0, 75 mg/ml, 1 mg/ml, 1, 5 mg/ml, 2 mg/ml, 2, 5 mg/ml, 3 mg/ml, 3, 5 mg/ml, 4 mg/ml, 4, 5 mg/ml, 5 mg/ml, 5, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 6, 5 mg/ml, 7 mg/ml, 7, 5 mg/ml, 8 mg/ml o 10 mg/ml de fentanilo.

4. El medicamento para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que dicho medicamento se formula para la administración intranasal por medio de un pulverizador nasal de una dosis unitaria que comprende una sal de fentanilo

equivalente a 75 a 300 μg de fentanilo.

5. El medicamento para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el que dicho medicamento se formula para la administración intranasal de una dosis unitaria que comprende una sal de fentanilo en una cantidad equivalente a 70 !g, 80 !g, 90 !g, 100 !g, 125 !g, 150 !g, 200 !g, 250 !g, o 300 !g, 350 !g, 400 !g, 450 !g o 500 !g de fentanilo.

6. El medicamento para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento, alivio o disminución del dolor agudo o irruptivo, tal como episodios de dolor agudo benigno tales como angina de pecho, dolor en cólico/biliar, traumatismo, dolor postoperatorio, dolor dental, dolor orofacial, síndrome de dolor simpático, dolor pancreático, dolor de infarto de miocardio, dolor de espalda, dolor durante o después del cambio de apósito y anestesia preoperatoria y dolor de cáncer.

7. El medicamento para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento, alivio o disminución del dolor irruptivo.

8. El medicamento para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 para usar en un paciente que recibe además un analgésico oralmente, por la vía transdérmica o por dispositivos de depósito.

9. El medicamento para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el analgésico que se administra oralmente, por la vía transdérmica o por dispositivos de depósito, es fentanilo, o sales del mismo.

10. Un medicamento para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicha sal de fentanilo es citrato de fentanilo.

11. Un medicamento para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el disolvente comprende disolventes seleccionados del grupo que comprende solución salina isotónica, polietilenglicol, o combinaciones de los mismos.

12. Un medicamento para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende además un polisacárido.

Figura 1C

Figura 4C